Topographie der Zusammenhänge zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren und Myelinverlust im alternden menschlichen Gehirn

Communications Biology Band 6, Artikelnummer: 392 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Unser Wissen über die Mechanismen, die der Anfälligkeit der Mikrostruktur der weißen Substanz des Gehirns gegenüber kardiovaskulären Risikofaktoren (CVRFs) zugrunde liegen, ist noch begrenzt. Wir verwendeten ein Protokoll zur quantitativen Magnetresonanztomographie (MRT) in einem Einzelzentrum, um den Querschnittszusammenhang zwischen CVRFs und Hirngewebeeigenschaften von Trakten der weißen Substanz in einer großen, in Wohngemeinschaften lebenden Kohorte (n = 1104, Altersgruppe 46–87) zu untersuchen Jahre). Arterielle Hypertonie war mit niedrigeren MRT-Indizes für Myelin und Axondichte verbunden, parallel dazu mit einem höheren extrazellulären Wassergehalt. Fettleibigkeit zeigte ähnliche Zusammenhänge, allerdings mit Myelinunterschieden nur bei männlichen Teilnehmern. Zusammenhänge zwischen CVRFs und der Mikrostruktur der weißen Substanz wurden vorwiegend im limbischen und präfrontalen Trakt beobachtet. Zusätzliche genetische, Lebensstil- und psychiatrische Faktoren beeinflussten diese Ergebnisse nicht, aber mäßige bis starke körperliche Aktivität war unabhängig von CVRFs mit einem höheren Myelingehalt verbunden. Unsere Ergebnisse ergänzen zuvor beschriebene CVRF-bedingte Veränderungen der Wasserdiffusionseigenschaften im Gehirn, die eher auf Myelinverlust und Neuroinflammation als auf Neurodegeneration hinweisen.

Trotz großer Fortschritte bei der Quantifizierung der Auswirkungen einzelner kardiovaskulärer Risikofaktoren (CVRFs) auf Gehirn und Verhalten ist unser Wissen über die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen und Wechselwirkungen mit genetischen, umweltbedingten und veränderbaren Lebensstilfaktoren immer noch begrenzt. Insbesondere im Zusammenhang mit der zunehmenden Lebenserwartung bleibt die Frage der potenziell unterschiedlichen Auswirkungen der altersbedingten Akkumulation von CVRFs auf die Mikrogefäße und das Parenchym des Gehirns umstritten.

Traditionell werden CVRFs am häufigsten mit zerebralen Erkrankungen der großen und kleinen Gefäße (cSVD) in Verbindung gebracht, die sich negativ auf die Gesundheit des Einzelnen auswirken1. Eines der charakteristischen diagnostischen Korrelate der CVRF-bedingten cSVD im Gehirn, die in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachweisbar sind, ist die Hyperintensität der weißen Substanz (WMH)2. Auf mikrostruktureller Ebene weisen WMHs heterogene histologische Merkmale auf, darunter unterschiedliche Grade der Demyelinisierung, Verlust von Oligodendrozyten, axonale Degeneration, Astrogliose und Parenchymödeme2,3. Ebenso ist die Topologie der WMH-Verteilung im Gehirn – periventrikulär versus subkortikal – mit unterschiedlichen histologischen WMH-Eigenschaften und den daraus resultierenden klinischen Phänotypen verknüpft3,4.

Die verbleibenden cSVD-Merkmale – Lücken, vergrößerte perivaskuläre Räume, zerebrale Mikroblutungen, kortikale und subkortikale Mikroinfarkte – vervollständigen das heterogene pathophysiologische Spektrum und erklären die ausgeprägte Heterogenität der klinischen Manifestationen1,5. Das klinische Erscheinungsbild von cSVD geht weit über den etablierten Zusammenhang zwischen WMHs in fronto-subkortikalen Projektionen, exekutiver und motorischer Dysfunktion4,6,7 hinaus und legt die Beteiligung kortikaler Bereiche nahe, die an Sprache, Gedächtnis und Sehvermögen beteiligt sind8. Arterielle Hypertonie gehört zusammen mit chronischen Entzündungen, Diabetes, Rauchen und Arteriosklerose zu den CVRFs mit den stärksten empirischen Belegen für einen Einfluss auf WMH bei cSVD, während weibliches Geschlecht ein etablierter Risikofaktor für Mikroinfarkte und Lücken ist (Übersicht siehe Lit. 1). .

Angesichts der stetig wachsenden Bedeutung des altersbedingten kognitiven Verfalls für die öffentliche Gesundheit haben sich zahlreiche epidemiologische Studien an in Wohngemeinschaften lebenden und klinisch untersuchten Kohorten auf die Auswirkungen des Alterns auf die weiße Substanz (WM) des Gehirns konzentriert. Insbesondere bei groß angelegten Studien gibt es jedoch Mängel, entweder in Bezug auf die Abhängigkeit von selbst gemeldeten CVRFs9 oder in Bezug auf die fehlende Einbeziehung von CVRFs10,11. Es gibt auch methodische Herausforderungen, die die neurobiologische Interpretation der aus MRT-Daten gewonnenen Ergebnisse betreffen: Die Verwendung herkömmlicher diagnostischer FLAIR-MR-Bilder (Flüssigkeitsattenuated Inversion Recovery) als Maß für die Faserdemyelinisierung wird diskutiert2,12,13. Die Empfindlichkeit tensorbasierter MRT-Messungen der Wasserdiffusion gegenüber den Auswirkungen von WM-Fasereigenschaften auf kognitive Veränderungen bleibt unklar14. Jüngste Versuche, T1-gewichtete/T2-gewichtete MRT-Verhältniskarten zu verwenden, um die Auswirkungen beispielsweise von Aerobic-Übungen15 oder Apolipoprotein ε4 (ApoE4)16 zu untersuchen, werden durch die unklare Beziehung zwischen diesen Verhältniskarten und dem Myelingehalt in WM sowie durch Ungenauigkeiten behindert auf Hardware-Unvollkommenheiten zurückzuführen (z. B. räumliche Inhomogenität des Hochfrequenz-Sendefeldes B1+17). Daher bleibt die Untersuchung altersbedingter Veränderungen der WM-Fasern in Kohorten, die in Wohngemeinschaften leben, eine Herausforderung18,19.

Aktuelle Fortschritte in der MRT-Physik ermöglichen eine neurobiologische Charakterisierung von Hirngewebeeigenschaften auf der Grundlage biophysikalischer Modelle20. Das Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI)-Modell unter Verwendung diffusionsgewichteter Bildgebungsdaten (DWI) liefert Marker für die axonale Dichte und den ungebundenen Gewebewassergehalt sowie eine Schätzung der Faserorientierungsdispersion21. Relaxometrie-basierte Messungen der Magnetisierungstransfersättigung (MTsat) weisen auf die Fasermyelinisierung hin und ergänzen daher DWI-basierte Messungen (Übersicht siehe Lit. 22).

In dieser Studie wollten wir eine auf die Anatomie des Gehirns fokussierte Sichtweise bieten und dabei Verhaltensphänotypen, das genetische ApoE-Risiko und Lebensstilfaktoren berücksichtigen. Wir kombinierten DWI-abgeleitete NODDI-Messungen mit MTsat-Kontrast in fachspezifischen Trakten, um die axonale Dichte, das extrazelluläre freie Wasser, das Traktvolumen und den Myelingehalt in einer großen Kohorte mittlerer und späterer Lebensgemeinschaften zu modellieren, die an einem einzigen Zentrum erfasst wurde. Wir fanden heraus, dass CVRFs, insbesondere Bluthochdruck, mit einem geringeren Myelingehalt und einer geringeren Axondichte sowie mit einem höheren Wassergehalt in WM-Trakten überwiegend limbischer und präfrontaler Bereiche verbunden sind. Entgegen unserer Hypothese verschärften Faktoren wie Depression, niedriges Bildungsniveau oder mangelnde körperliche Aktivität die CVRF-bedingten WM-Unterschiede nicht. Unsere Feststellung, dass männliche Teilnehmer einen durch Fettleibigkeit bedingten Myelinrückgang zeigten, weibliche Teilnehmer dagegen nicht, unterstreicht mögliche morphologische oder metabolische Unterschiede zwischen den Geschlechtern, die sich auf die Gehirnanatomie auswirken und weiter untersucht werden sollten.

Von den 1167 Teilnehmern der CoLaus|PsyCoLaus-Studie, für die vollständige MRT-Daten verfügbar waren, wurden 63 von der Analyse ausgeschlossen, basierend auf einer quantitativen Qualitätskontrolle, die auf Kopfbewegungen im Scanner23 reagierte, und einer visuellen Inspektion der Bilder auf grobe morphologische Anomalien (Einzelheiten siehe siehe Methoden und Lit. 24). Die demografischen und CVRF-Merkmale der verbleibenden 1104 Teilnehmer sind in Tabelle 1 beschrieben. Das Durchschnittsalter betrug 60,1 Jahre (SD = 9,1, Bereich 46–87) und 561 (50,8 %) waren weiblich. Der häufigste CVRF war das Rauchen (56,3 % der Stichprobe waren aktuelle oder frühere Raucher), gefolgt von einem hohen Body-Mass-Index (BMI; 55 % der Stichprobe hatten einen BMI > 25), einem hohen Verhältnis von Taille zu Hüfte (WHR; 54 % mit WHR > 0,9 bei Männern oder > 0,85 bei Frauen), Dyslipidämie (37 %), Bluthochdruck (35,7 %) und Diabetes (6,5 %). Der mittlere aggregierte CVRF-Score (aCVRF), definiert als die Summe der sechs untersuchten CVRFs (siehe Ref. 9), betrug 2,4 (SD = 1,5). Im Durchschnitt hatten Männer eine höhere kombinierte CVRF-Prävalenz, ein höheres Bildungsniveau, ein größeres intrakranielles Volumen, eine geringere Prävalenz kürzlich aufgetretener schwerer Depressionen, übten weniger mäßige bis starke körperliche Aktivität (MVPA) aus und konsumierten mehr Alkohol als Frauen. Alter und ApoE-Risiko unterschieden sich nicht zwischen den Geschlechtern.

Auf diffusionsgewichteten MR-Bildern haben wir TractSeg25 – eine automatisierte Deep-Learning-basierte Methode – angewendet, um die WM jedes Individuums in 31 interessierende Traktate zu segmentieren, die aus 14 Assoziationstrakten, 4 Projektionstrakten, 6 limbischen Trakten und 7 Segmenten bestehen des Corpus callosum (Einzelheiten siehe Abb. 1 und Methoden). Anschließend haben wir MRT-abgeleitete Karten beprobt und gemittelt, die den Myelingehalt (MTsat), die axonale Dichte (intrazelluläre Volumenfraktion; ICVF), freies Wasser (isotrope Volumenfraktion; ISOVF) und das Traktvolumen (Anzahl der Voxel) anzeigen. Mittelwerte und Standardabweichungswerte für jeden Trakt sind in den Zusatzdaten 1 aufgeführt. In den folgenden Abschnitten verwenden wir abwechselnd die Namen der MRT-Indizes (MTsat, ICVF, ISOVF) und die Eigenschaften des Gehirngewebes, auf die sie hinweisen (Myelin, axonale Dichte, freies Wasser). ) nach dem zugrunde liegenden biophysikalischen Modell20, mit dem Ziel, das Lesen zu erleichtern. Wir erkennen an, dass sich die vorliegenden Ergebnisse auf MRT-Karten beziehen, die weder direkte noch perfekte Messungen der zugrunde liegenden histologischen Gewebeeigenschaften darstellen.

Von links nach rechts: sagittale Ansicht von links, axiale Ansicht von unten, koronale Ansicht von vorne. AF Fasciculus arcuatus, CG Bündel Cingulum, CST Cortico-Spinal-Trakt, FX Fornix, IFOF Fasciculus fronto-occipitalis inferior, ILF Fasciculus longitudinalis inferior, MLF Fasciculus longitudinalis media, OR optici, SLF Fasciculus longitudinalis superior, UF Fasciculus uncinatus.

Wir beobachteten sowohl lineare als auch quadratische Zusammenhänge zwischen Alter und WM-Mikrostrukturmerkmalen. In allen Trakten wurde das folgende Muster beobachtet: Mit zunehmendem Alter und Alter2 war der mittlere MTsat niedriger, der mittlere ICVF war niedriger, außer im Fornix, wo er höher war, der mittlere ISOVF war höher und das Volumen war niedriger (detaillierte Regressionskoeffizienten und p- Die Werte sind in den Zusatzdaten 2 aufgeführt.

Mithilfe linearer Regressionsmodelle untersuchten wir Querschnittszusammenhänge zwischen der WM-Mikrostruktur und sechs CVRFs und berücksichtigten dabei Alter, Alter2, Geschlecht und das gesamte intrakranielle Volumen. Die Eigenschaften der WM-Mikrostruktur waren hauptsächlich mit arterieller Hypertonie, hohem BMI, hohem WHR und Diabetes verbunden (Abb. 2 und ergänzende Daten 3). Hypertonie war mit erhöhtem freien Wasser (ISOVF) in allen WM-Trakten mit Ausnahme des Corpus callosum (CC)-Rostrums verbunden; mit vermindertem Myelin (MTsat) in allen Trakten außer den unteren, mittleren und oberen Längsfasciculi (ILF, MLF, SLF I) und dem hinteren CC; mit verringerter Axondichte (ICVF) im Fasciculus arcuata (AF), SLF II und III, Cingulum (CG), Fasciculus uncinatus (UF) und vorderem CC, jedoch mit erhöhter Axondichte im linken Fornix (FX).

Die Modelle wurden hinsichtlich Alter, Alter2, Geschlecht und gesamtem intrakraniellen Volumen angepasst. MRT-Indizes der traktspezifischen Axondichte (ICVF), des freien Wassers (ISOVF), des Myelingehalts (MTsat) und des Traktvolumens wurden analysiert. Standardisierte βs werden als ausgefüllte Kreise für signifikante Assoziationen (FDR-korrigierter p < 0,05) und als Kreuze für nicht signifikante Assoziationen (FDR-korrigierter p ≥ 0,05) angezeigt. Die x-Achse enthält die 31 interessierenden Bahnen, gefärbt und gruppiert, wie in Abb. 1, nach Assoziationsbahnen (Blautöne), Projektionsbahnen (Braun), Limbischen Bahnen (Rosa/Rot) und Corpus Callosum (Gelb/Rot). Grün). AF Fasciculus arcuata, BMI Body-Mass-Index, CC Corpus callosum (1 = Rostrum, 2 = Genu, 3 = Rostralkörper, 4 = vorderer Mittelkörper, 5 = hinterer Mittelkörper, 6 = Isthmus, 7 = Splenium), CG Cingulumbündel, CST kortiko-spinaler Trakt, FX Fornix, intrazelluläre Volumenfraktion ICVF, IFO Fasciculus fronto-occipitalis inferior, ILF Fasciculus longitudinalis inferior, isotrope Volumenfraktion ISOVF, Fasciculus media longitudinalis MLF, MTsat-Magnetisierungstransfersättigung, OR optische Strahlung, Fasciculus longitudinalis superior SLF , UF Fasciculus uncinatus, WHR-Verhältnis von Taille zu Hüfte.

Ein hoher BMI korrelierte mit einem verminderten Myelin in den meisten Assoziations-, Limbus- und Kallosalbahnen; mit erhöhtem Wassergehalt in den meisten Teilen der rechten Hemisphäre; mit erhöhter axonaler Dichte im MLF, FX, kortiko-spinalen Trakt (CST) und posterioren CC; und mit verringertem Volumen im SLF II und III, CG und CC in der Körpermitte und im Isthmus.

Eine hohe WHR war mit einem verminderten Myelin in den linken Assoziationstrakten mit Ausnahme des SLF, der bilateralen limbischen Traktate und des CC-Genus verbunden; mit erhöhtem Wassergehalt im unteren Fronto-Occipital-Fasciculus (IFOF), CST, FX, optischer Strahlung (OR) und hinterem CC; mit verringertem Volumen in der Körpermitte von AF, SLF II und III, CST, CG und CC; und mit erhöhter axonaler Dichte im FX.

Diabetes war mit einem erhöhten Wassergehalt im IFOF- und Projektionstrakt verbunden; mit verringerter axonaler Dichte im AF, IFOF, SLF II und III, CG, UF und anterioren CC; mit verringertem Volumen im UF-, Projektions- und Callosaltrakt; und mit vermindertem Myelin im IFOF.

Dyslipidämie und Rauchen zeigten nur wenige Assoziationen, hauptsächlich im FX mit verringertem Myelin, aber erhöhtem Wassergehalt und erhöhter Axondichte. Dyslipidämie war auch mit einer verringerten Axondichte im linken SLF und im vorderen CC verbunden, während Rauchen einen erhöhten Wassergehalt im IFOF und im OR aufwies.

Standardisierte β-Koeffizienten, die den Unterschied in SD-Einheiten zwischen Personen mit und ohne einem bestimmten CVRF darstellen, lagen im Bereich von –0,26 bis –0,14 für MTsat, 0,13 bis 0,46 für ISOVF, –‍0,38 bis 0,29 für ICVF und –0,29 bis – 0,09 für das Volumen in signifikanten Assoziationen, was kleinen bis mittleren Effektgrößen entspricht. Die relativ größeren Effektgrößen, die für Diabetes und verringerte Axondichte beobachtet wurden, blieben bei Anpassung an die anderen fünf CVRFs ähnlich, waren jedoch aufgrund größerer Standardfehler nicht mehr signifikant, was auf eine höhere Unsicherheit dieser Zusammenhänge hinweist (siehe ergänzende Daten 3 und ergänzende Abbildung 10). ). Andererseits waren die Effektgrößen von Diabetes und erhöhtem Wassergehalt geringer, wenn andere CVRFs berücksichtigt wurden, was auf eine gemeinsame Varianz mit Bluthochdruck zurückzuführen sein könnte.

Um zu testen, ob es ein räumliches Muster in den Assoziationen von WM-Gebieten mit CVRFs gab, führten wir eine hierarchische Gruppierung von Gebieten basierend auf ihren Assoziationsmustern mit CVRFs durch. Wir haben vier Cluster von Trakten identifiziert (Abb. 3a). Der erste Cluster bestand aus bilateralen FX und war durch eine weit verbreitete ICVF-Assoziation mit CVRFs gekennzeichnet (Abb. 3b). Der zweite Cluster konzentrierte sich auf die temporo-parietale Region (bilateraler ILF, linker MLF und rechter SLF I) und war ausschließlich über ISOVF und MTsat mit CVRFs verbunden. Der dritte Cluster enthielt Projektionstrakte (bilateraler CST und rechter OR) und den hinteren CC, um CVRF-Assoziationen hauptsächlich mit ISOVF aufzuzeigen. Der vierte Cluster bestand aus präfrontaler Assoziation und limbischen Trakten (bilateraler AF, CG, SLF II und III und rechter UF) sowie dem vorderen CC. Alle vier MRT-Karten, insbesondere ICVF und MTsat, bestimmten die Assoziation dieses Clusters mit CVRFs. Acht Traktate, darunter bilaterales IFOF und das CC-Rostrum, gehörten zu keinem Cluster basierend auf dem definierten Schwellenwert (65 % des maximalen Jaccard-Abstands zwischen Trakten). Die linke UF lag nahe an Cluster 2, erreichte jedoch nicht den Schwellenwert für die Aufnahme.

a Hierarchische Gruppierung von Trakten basierend auf der Jaccard-Distanz zwischen Assoziationsmustern mit CVRFs (signifikant vs. nicht signifikant). Blau (Cluster 1), Orange (Cluster 2), Grün (Cluster 3) und Rot (Cluster 4) zeigen Cluster von Trakten mit einem Abstand zwischen den Trakten <65 % des maximalen Abstands an. Grau zeigt alle anderen (dh nicht gruppierten) Gebiete an. b Mittlerer Prozentsatz der CVRFs, die signifikant mit jedem der vier in a gezeigten Cluster assoziiert sind, für Volumen, ICVF, ISOVF und MTsat getrennt. Jeder Punkt repräsentiert einen Trakt. AF Fasciculus arcuata, CC Corpus Callosum (1 = Rostrum, 2 = Genu, 3 = Rostrumkörper, 4 = vorderer Mittelkörper, 5 = hinterer Mittelkörper, 6 = Isthmus, 7 = Splenium), CG Cingulumbündel, CST Cortico-Spinaltrakt, FX Fornix, intrazelluläre Volumenfraktion ICVF, IFO Fasciculus fronto-occipitalis inferior, ILF Fasciculus longitudinalis inferior, isotrope Volumenfraktion ISOVF, Fasciculus middle longitudinalis MLF, MTsat-Magnetisierungstransfersättigung, OR optische Strahlung, SLF Fasciculus longitudinalis superior, UF Fasciculus uncinatus.

Der aCVRF – ein kumulativer Wert, der aus der Summe der sechs untersuchten CVRFs besteht – korrelierte positiv mit dem Wassergehalt in fast allen Gebieten; negativ mit Myelin in allen limbischen Trakten und Assoziationstrakten sowie im vorderen CC; negativ mit dem Volumen von AF, IFOF, SLF II, CG, FX und hinterem CC; positiv mit der Axondichte im FX und negativ mit der Axondichte im vorderen CC (Abb. 4 und ergänzende Daten 4). Standardisierte βs, die der SD-Änderung der Traktparameter bei Vorhandensein jedes zusätzlichen CVRF entsprechen, lagen im Bereich von –0,08 bis –0,05 für MTsat, 0,05 bis 0,12 für ISOVF, –0,06 bis 0,13 für ICVF und –0,08 bis –0,03 für Volumen .

Die Modelle wurden hinsichtlich Alter, Alter2, Geschlecht und gesamtem intrakraniellen Volumen angepasst. MRT-Indizes der traktspezifischen Axondichte (ICVF), des freien Wassers (ISOVF), des Myelingehalts (MTsat) und des Traktvolumens wurden analysiert. Standardisierte βs werden als ausgefüllte Kreise für signifikante Assoziationen (FDR-korrigierter p < 0,05) und als Kreuze für nicht signifikante Assoziationen (FDR-korrigierter p ≥ 0,05) angezeigt. Die x-Achse enthält die 31 interessierenden Bahnen, gefärbt und gruppiert, wie in Abb. 1, nach Assoziationsbahnen (Blautöne), Projektionsbahnen (Braun), Limbischen Bahnen (Rosa/Rot) und Corpus Callosum (Gelb/Rot). Grün). AF Fasciculus arcuata, CC Corpus Callosum (1 = Rostrum, 2 = Genu, 3 = Rostrumkörper, 4 = Vorderer Mittelkörper, 5 = Hinterer Mittelkörper, 6 = Isthmus, 7 = Splenium), CG Cingulumbündel, CST Kortiko-Spinaltrakt, CVRF kardiovaskulärer Risikofaktor, FX Fornix, intrazelluläre Volumenfraktion ICVF, IFO Fasciculus fronto-occipitalis inferior, ILF Fasciculus longitudinalis inferior, isotrope Volumenfraktion ISOVF, Fasciculus media longitudinalis MLF, MTsat-Magnetisierungstransfersättigung, OR optische Strahlung, Fasciculus longitudinalis superior SLF , UF Fasciculus uncinatus.

Wechselwirkungen zwischen CVRFs und Geschlecht wurden hauptsächlich beim Myelingehalt beobachtet. Abbildung 5 zeigt geschlechtsspezifische standardisierte βs für alle Modelle, bei denen die CVRF × Geschlechtsinteraktion signifikant war. In mehreren Gebieten waren MTsat-Werte negativ mit einem hohen BMI und einem hohen WHR bei männlichen (β ∈ [–0,40, –0,26]), aber nicht weiblichen (β ∈ [–‍0,06, 0,11]) Teilnehmern assoziiert (siehe Ergänzende Daten 3 für). Einzelheiten). Der Zusammenhang zwischen Rauchen und ISOVF in den Genu AF, SLF I und III, CG, UF und CC war bei männlichen Teilnehmern positiv (β ∈ [0,23, 0,28]), bei weiblichen Teilnehmern jedoch negativ (β ∈ [–0,15, –0,05] ). In fast allen Trakten der rechten Hemisphäre war ein höherer aCVRF mit einem niedrigeren MTsat bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Teilnehmern verbunden (Abb. 5 und ergänzende Daten 4). Die vollständigen Assoziationen der WM-Mikrostruktur mit CVRFs sind für männliche und weibliche Teilnehmer in den ergänzenden Abbildungen getrennt dargestellt. 1 und 2.

MRT-Indizes der traktspezifischen Axondichte (ICVF), des freien Wassers (ISOVF), des Myelingehalts (MTsat) und des Traktvolumens wurden analysiert. Zu den geschlechtsspezifischen Modellen gehörten Alter, Alter2 und das gesamte intrakranielle Volumen als Kovariaten. Die x-Achse enthält die 31 interessierenden Traktate, gefärbt und gruppiert, wie in Abb. 1, nach Assoziationstrakten (Blautöne), Projektionstrakten (Braun), Limbischen Trakten (Rosa/Rot) und Corpus Callosum (Gelb/Rot). Grün). AF Fasciculus arcuatus, BMI Body-Mass-Index, CC Corpus callosum (1 = Rostrum, 2 = Genu, 3 = Rostralkörper, 4 = vorderer Mittelkörper, 5 = hinterer Mittelkörper, 6 = Isthmus, 7 = Splenium), CG Cingulumbündel, CST kortiko-spinaler Trakt, kardiovaskulärer Risikofaktor CVRF, FX Fornix, intrazellulärer Volumenanteil ICVF, IFO Fasciculus fronto-occipitalis inferior, ILF Fasciculus longitudinalis inferior, isotroper Volumenanteil ISOVF, Fasciculus middle longitudinalis MLF, MTsat-Magnetisierungstransfersättigung, OR optische Strahlung , SLF Fasciculus longitudinalis superior, UF Fasciculus uncinatus, WHR Verhältnis von Taille zu Hüfte.

Alter und Alter2 interagierten in fast allen Traktvolumina mit Diabetes. βs, die sowohl mit den Haupteffekten des Alters als auch mit dem Alter2 und ihren Wechselwirkungen mit Diabetes verbunden sind, waren negativ (Supplementary Data 5), ​​was darauf hindeutet, dass negative altersbedingte Steigungen der WM-Traktvolumina bei Personen mit Diabetes steiler waren als bei Personen ohne Diabetes, wie in Supplementary dargestellt Abb. 3. Das Gleiche galt für das Rauchen und die Lautstärke des richtigen FX. Es gab keine weiteren signifikanten Wechselwirkungen zwischen CVRFs (einschließlich aCVRF) und Alter oder Alter2.

Für jeden Trakt haben wir Samen- und Zielregionen der kortikalen grauen Substanz (GM) definiert (Abb. 6a), die wir auf Volumen- und MTsat-Assoziationen mit CVRFs unter Verwendung identischer Modelle wie für die WM-Traktate analysiert haben. Abbildung 6b–d zeigt standardisierte βs für die Assoziationen von Samenregion, Trakt und Zielregion mit arterieller Hypertonie und BMI, geschichtet nach Geschlecht. Die nach Geschlecht, Diabetes, Dyslipidämie, Rauchen und aCVRF geschichtete WHR ist in der ergänzenden Abbildung 4 dargestellt. Im Allgemeinen war MTsat stärker mit CVRFs als mit dem Volumen assoziiert. Bei Personen mit Bluthochdruck (Abb. 6b) beobachteten wir drei Muster: (i) Limbische Bahnen zeigten niedrigeres Myelin in den Samenstrukturen, aber keine Ziele, was auf einen Demyelinisierungsgradienten von vorne nach hinten hindeutet; (ii) Die fronto-parietalen (SLF II und III), linken fronto-okzipitalen (IFOF) und Projektionstrakte zeigten eine generalisierte Myelinabnahme (dh im Samen, Trakt und Ziel); und (iii) parietale und okzipitale GM-Regionen – Ziele von ILF, MLF und SLF I, Samen und Ziele von CC-Isthmus und Splenium – zeigten reduziertes Myelin in Abwesenheit signifikanter Myelinunterschiede in den Trakten. Bei männlichen Teilnehmern überlappten sich die strukturellen Korrelate des Gehirns mit hohem BMI (Abb. 6c) und WHR (ergänzende Abb. 4a) weitgehend. Während fast alle WM-Trakte ein niedrigeres Myelin mit einem höheren BMI aufwiesen, war dies nur in einigen GM-Regionen der Fall, die sich hauptsächlich im parietalen und motorischen Kortex befinden. Der Volumenverlust ging mit einer Myelinabnahme einher, jedoch mit geringeren Effektstärken. Bei weiblichen Teilnehmern mit hohem BMI beobachteten wir ein reduziertes Myelin in den sensomotorischen Bereichen. Der Rest des Gehirns zeigte keinen signifikanten Zusammenhang mit einem hohen BMI oder WHR, was einen klaren Kontrast zu den Ergebnissen darstellt, die bei männlichen Teilnehmern beobachtet wurden.

Standardisierte βs sind für signifikante Assoziationen mit einem Sternchen gekennzeichnet (FDR-korrigierter p < 0,05). a Konstituierende Unterregionen des Samens und des Ziels jedes Trakts. b GM- und WM-Assoziationen mit Bluthochdruck. c, d GM- und WM-Assoziationen mit hohem BMI bei c männlichen und d weiblichen Teilnehmern. A/PCG Gyrus cinguli anterior/posterior, AF Fasciculus arcuatus, Amyg Amygdala, Gyrus angle Angular, A/L/M/POrG Gyrus orbitalis anterior/lateral/mittler/posterior, BMI-Body-Mass-Index, Calc calcarine cortex, CC corpus callosum ( 1 = Rostrum, 2 = Genu, 3 = rostraler Körper, 4 = vorderer Mittelkörper, 5 = hinterer Mittelkörper, 6 = Isthmus, 7 = Splenium), CG-Cingulum-Bündel, CST-Cortico-Spinal-Trakt, Ent. Bereich entorhinaler Bereich, FRP Frontalpol, FX Fornix, GM graue Substanz, GRe Gyrus Rectus, Hippoc Hippocampus, IFO Fasciculus fronto-occipitalis inferior, ILF Fasciculus longitudinalis inferior, I/M/SOG Gyrus occipitalis inferior/Middle/Superior, I/M /S/TTG unterer/mittlerer/oberer/transversaler Gyrus temporalis, LiG Gyrus lingualis, MFC medialer frontaler Kortex, M/SFG mittlerer/oberer frontaler Gyrus, MLF mittlerer Längsfasciculus, (M)Po/PrG post-/präzentraler Gyrus (mediales Segment). ), MTsat-Magnetisierungstransfersättigung, Op/Or/TrIFG operkulärer/orbitaler/dreieckiger Teil des Gyrus frontalis inferior, OCP Hinterhauptpol, OFuG Gyrus occipitalis fusiformis, OR optische Strahlung, PHG Gyrus parahippocampalis, PO Parietaldeckel, Precun precuneus, SCA subcallosaler Bereich , SLF superior longitudinal fasciculus, SMC ergänzender motorischer Kortex, SMG supramarginaler Gyrus, SPL superior parietal lobule, TMP temporaler Pol, UF uncinatus fasciculus, ventrales DC ventrales Diencephalon, WM weiße Substanz.

In Modellen, die als zusätzliche Kovariaten das Bildungsniveau, das ApoE-Risiko, eine kürzlich aufgetretene schwere depressive Störung (MDD) mit atypischen oder melancholischen Episoden, selbstberichteten Alkoholkonsum und gemessenen MVPA umfassten, wurde die Stichprobengröße aufgrund fehlender Daten um etwa 45 % reduziert (Genaue Stichprobengrößen finden Sie in den Zusatzdaten 6). Um diese „angepassten“ Modelle zu ergänzen, führten wir „Kontroll“-Modelle für dieselbe Teilmenge der Teilnehmer mit vollständigen Kovariatendaten (dh mit reduzierter Stichprobengröße) durch, jedoch ohne Einbeziehung der zusätzlichen Kovariaten. Im Vergleich zu zuvor vorgestellten Modellen (mit voller Stichprobengröße) führten Kontrollmodelle zu ähnlichen Effektgrößen, wobei jedoch viele Assoziationen die Korrektur für mehrere Vergleiche nicht überlebten (siehe ergänzende Abbildungen 5 und 7 und ergänzende Daten 7), was die verringerte Aussagekraft der kleineren zeigt Probe, um Auswirkungen zu erkennen. Die zuvor beobachteten Zusammenhänge zwischen Diabetes und ICVF waren nicht mehr vorhanden, was möglicherweise auf den geringen Anteil von Personen mit Diabetes in der Stichprobe zurückzuführen ist.

In angepassten Modellen (ergänzende Abbildungen 6 und 7) waren die Ergebnisse ähnlich wie in Kontrollmodellen, mit Ausnahme der MTsat-Assoziationen mit arterieller Hypertonie, hohem BMI und aCVRF, die in mehreren Trakten unter Einbeziehung der zusätzlichen Kovariaten nicht mehr signifikant waren (Einzelheiten siehe ergänzende Daten). 6). In diesen Modellen zeigte eine Post-hoc-Analyse, dass MVPA einen Teil der Varianz in WM MTsat erklärte.

Wir haben auch CVRF x Geschlechtsinteraktionen in angepassten und Kontrollmodellen getestet. Für MTsat in den meisten Gebieten blieben die Wechselwirkungen zwischen BMI × Geschlecht und WHR × Geschlecht signifikant (ergänzende Abbildungen 8 und 9 und ergänzende Daten 6 und 7), was darauf hindeutet, dass keine der getesteten Kovariaten die bei Myelin-Assoziationen beobachteten Geschlechtsunterschiede erklärte hoher BMI und hoher WHR in den Kontrollmodellen. In angepassten Modellen waren die Wechselwirkungen zwischen Geschlecht und aCVRF in fast allen Trakten bilateral signifikant, hauptsächlich für MTsat, aber auch für Volumen, ICVF und ISOVF, und zeigten einen schädlichen Zusammenhang bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Teilnehmern. Wie in den Kontrollmodellen gab es in 14 Trakten eine Interaktion zwischen Diabetes und Alter. Es gab keine Altersinteraktionen mit den anderen CVRFs, einschließlich aCVRF.

Es gab keine Wechselwirkung zwischen CVRFs und einer der sechs zusätzlichen Kovariaten, was darauf hinweist, dass die beobachteten CVRF-bedingten Unterschiede in der WM-Mikrostruktur unabhängig vom Bildungsniveau, dem ApoE-Risiko, der jüngsten MDD, der körperlichen Aktivität oder dem Alkoholkonsum gleich waren (Supplementary Data 8).

Um die beobachteten Geschlechtsunterschiede bei MTsat-Assoziationen mit hohem BMI und hohem WHR weiter zu untersuchen, haben wir die Maßnahmen getestet, bei denen weibliche Teilnehmer gesündere Indikatoren aufwiesen als ihre männlichen Kollegen, und die somit das Fehlen einer MTsat-Reduktion bei weiblichen Teilnehmern mit hohem BMI oder hohem BMI erklären könnten WHR. Wir haben zwei unterschiedliche Lebensstilfaktoren identifiziert – MVPA und Alkoholkonsum (Tabelle 1). In Modellen, die an Alter, Alter2, Geschlecht, gesamtes intrakranielles Volumen, hohen BMI und hohen WHR angepasst waren, korrelierte MVPA in fast allen Trakten positiv mit MTsat, wobei die Effektstärken zwischen 0,08 und 0,12 lagen. Der Alkoholkonsum war nicht mit MTsat verbunden (siehe Einzelheiten in den Zusatzdaten 9). Es gab keine Interaktion zwischen MVPA und Geschlecht, was darauf hinweist, dass ein höherer MVPA unabhängig vom Geschlecht mit einem höheren Myelingehalt verbunden war. Bei getrennten Tests an Männern und Frauen gab es keine Wechselwirkung zwischen MVPA und hohem BMI oder hohem WHR, was darauf hinweist, dass sich die BMI-MTsat- und WHR-MTsat-Assoziationen bei beiden Geschlechtern in den verschiedenen Bereichen der körperlichen Aktivität nicht unterschieden (Supplementary Data 8).

Unsere umfassende Analyse der CVRF-Assoziationen mit der Gehirnanatomie in einer monozentrischen, in Wohngemeinschaften lebenden Kohorte zeigte geschlechtsabhängige Beziehungen vorwiegend in der Mikrostruktur der weißen Substanz vor dem Hintergrund der weniger beteiligten kortikalen grauen Substanz. Die Kombination von Relaxometrie- und diffusionsbasierten biophysikalischen Modellen ermöglicht die Interpretation unserer Ergebnisse als CVRF-bedingte Myelinabnahme parallel zu einem erhöhten Wassergehalt und nicht als neuronaler und/oder axonaler Verlust. Die erhaltenen räumlichen Muster der trakt- und kortikalen bereichsspezifischen Vulnerabilität zeigen die komplexen Wechselwirkungen zwischen einzelnen CVRFs, Lebensstil und Demografie und integrieren frühere Erkenntnisse, die sich auf die Mikro- und Makrostruktur der weißen oder grauen Substanz konzentrieren.

Eines unserer Hauptergebnisse ist die CVRF-bedingte MTsat-Abnahme in WM-Gebieten, die über die Auswirkungen des Alters hinausgeht und mit einem Anstieg des Wassergehalts einhergeht. Zur Bestätigung früherer Ergebnisse war arterielle Hypertonie, gefolgt von Fettleibigkeit, der CVRF mit den größten Gesamteffektgrößen26,27,28,29. Obwohl MTsat ein indirektes Maß für den Myelingehalt ist, wurde es in einer aktuellen Metaanalyse von MRT-Myelin-Biomarkern zu den Maßen gezählt, die die höchste Korrelation mit der Histologie aufweisen30. Bemerkenswert ist unser Befund einer positiven Korrelation zwischen den objektiv gemessenen körperlichen Aktivitätsniveaus und dem Myelingehalt in den meisten WM-Trakten, unabhängig von Geschlecht und CVRFs. Dies wird im Zusammenhang mit früheren Berichten interpretiert, die zeigen, dass Aerobic-Übungen positive Auswirkungen auf die Kognition haben, die durch die Myelinisierung spätmyelinisierender WM-Regionen vermittelt werden15,31,32.

Während der Myelinverlust durch CVRF-bedingte arterielle Steifheit, verminderten Blutfluss und ischämische Schädigung der Oligodendrozyten erklärt werden kann1,33, können unsere Erkenntnisse über einen erhöhten Wassergehalt mehrere Ursachen haben, darunter Neuroinflammation34, durch Mikroinfarkt induzierte Ödeme35,36 oder einfach zerebrospinale Flüssigkeit, die den vom verlorenen Myelin hinterlassenen Raum füllt37. In einer der wenigen Studien, die mikrostrukturelle Korrelate von Bluthochdruck mithilfe des NODDI-Modells untersuchten, wurde auch ein allgemeiner Anstieg des ISOVF festgestellt, den die Autoren als erhöhten Gehalt an freiem Wasser infolge proinflammatorischer Immunaktivierung und Gewebeschädigung interpretieren, mit einem möglichen Anstieg der Blut-Hirn-Schranke Durchlässigkeit38.

Schließlich war das Traktvolumen die Gehirnmetrik, die am wenigsten mit CVRFs in Verbindung gebracht wurde, was die Vorteile spezifischerer mikrostruktureller Messungen wie MTsat, ICVF und ISOVF unterstreicht. Tatsächlich kann eine Volumenverringerung als Folge von Demyelinisierung, axonalem Verlust, Verlust von Gliazellen oder einer Kombination davon interpretiert werden, ohne dass die Möglichkeit besteht, die verschiedenen Komponenten zu entwirren.

Mithilfe hierarchischer Clusterbildung identifizierten wir Assoziationen zwischen präfrontalen und limbischen Trakten, die durch CVRF-bedingte Unterschiede im Myelin, der Axondichte, dem Wassergehalt und dem Traktvolumen gekennzeichnet sind und auf eine erhöhte Anfälligkeit hinweisen. Die Plausibilität unserer Ergebnisse wird dadurch gestützt, dass die vorderen, aber nicht hinteren kortikalen Bereiche, die an denselben limbischen Bahnen anhaften, ein reduziertes intrakortikales Myelin aufwiesen, was die Hypothese eines anterior-posterioren Gefälles der Anfälligkeit untermauert28,39. Auf den ersten Blick stehen diese Ergebnisse im Widerspruch zum Obduktionsbericht über das Fehlen eines solchen Gradienten40. Da unsere Ergebnisse jedoch an die linearen und nichtlinearen Auswirkungen des Alters angepasst sind, ist die Schlussfolgerung über den anterior-posterioren Gradienten des Myelinverlusts eher für die Auswirkungen von CVRFs als für das Altern relevant, wie in der oben genannten Studie dargelegt.

Die erhaltenen räumlichen Muster können auch aus der Sicht der zeitlichen Abfolge von Ereignissen interpretiert werden. Trotz des Querschnittscharakters unserer Studie passen unsere Ergebnisse zur Hypothese der antero-posterioren Ausbreitung der Pathologie41, folgen aber auch der postulierten Last-in-First-out-Hypothese und zeigen eine erhöhte Anfälligkeit spätmyelinisierender präfrontaler Hirnregionen28,42 ,43,44 einschließlich des Cingulums, des Fasciculus uncinatus und des Fasciculus longitudinalis superior, die nachweislich später im Leben ihren Höhepunkt bei der Myelinisierung erreichen43,45,46. Ebenso gibt es zunehmend Hinweise auf mikrovaskuläre Schäden, die im WM beginnen und sich auf den GM47 ausbreiten. Angesichts der Dominanz der MTsat-Abnahme im Vergleich zur ICVF-Abnahme in unseren Ergebnissen können wir spekulieren, dass CVRF-bedingter axonaler Verlust sekundär zur WM-Demyelinisierung ist, wie aus Tier- und Humanstudien hervorgeht, die zeigen, dass Axone in demyelinisierten Bereichen bis zu späteren Stadien relativ erhalten bleiben Myelinverlust39,48,49,50.

Wir berichten über geschlechtsspezifische Unterschiede in den Zusammenhängen zwischen MTsat und hohem BMI und WHR, was frühere Ergebnisse bestätigt51,52,53. Während männliche Teilnehmer mit hohem BMI oder WHR im Durchschnitt weniger Myelin aufwiesen als Teilnehmer mit normalem BMI oder WHR, hatten Frauen mit hohem und normalem BMI oder WHR ähnliche Myelinwerte. Dies blieb auch unter Berücksichtigung zusätzlicher Kovariaten wie Bildung, ApoE-Risiko, kürzlich aufgetretene Depressionen und Lebensstilfaktoren der Fall. Die plausibelste Erklärung für diesen Befund liegt in vermutlich geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Körperfettverteilung (subkutanes vs. viszerales Bauchfett), wie bereits gezeigt54,55,56, was darauf hindeutet, dass systemische Entzündungen, die mit einem erhöhten viszeralen Fett einhergehen, die Myelinisierung von WM-Trakten beeinflussen könnten56. Alternative Interpretationen umfassen hormonelle Faktoren53,57 oder die erhöhte Prävalenz von durch Fettleibigkeit bedingter Schlafapnoe bei Männern58,59. Unsere Ergebnisse unterstreichen außerdem die Bedeutung der Einbeziehung des Geschlechts als interessanten Faktor in Studien, die sich mit CVRF und Gehirnalterung befassen60,61.

Entgegen unserer Hypothese veränderte keiner der zusätzlichen Verhaltens- und Lebensstilfaktoren die Zusammenhänge zwischen CVRFs und der WM-Mikrostruktur. Frühere Studien haben berichtet, dass MDD-Subtypen mit CVRFs korrelieren, jedoch nur begrenzte Auswirkungen auf die Gehirnanatomie haben62,63. Die modulierende Rolle des ApoE4-Allels im Zusammenhang zwischen WM-Läsion und Bluthochdruck64 oder Dyslipidämie65 wurde in unserer Studie nicht wiederholt. Eine mögliche Erklärung ist die breitere Definition, die wir in den zitierten Studien für ein „hohes“ ApoE-Risiko gewählt haben, dh das Tragen von mindestens einem ε4-Allel im Gegensatz zum ε4/ε4-Genotyp. Frühere Forschungsarbeiten legten durch das Konzept der kognitiven Reserve eine schützende Wirkung des Bildungsniveaus vor der Alterung des Gehirns und dem kognitiven Verfall nahe66,67,68, diese Ansicht wird jedoch durch widersprüchliche Ergebnisse69,70 in Frage gestellt, darunter eine kürzlich durchgeführte groß angelegte Längsschnitt-MRT-Studie, in der festgestellt wurde, dass dies nicht der Fall ist Schutzwirkung der Bildung71. Unsere Ergebnisse stützen Letzteres, da keine Interaktionseffekte zwischen Alter und Bildungsniveau bei der Vorhersage der Varianz in der WM-Mikrostruktur festgestellt wurden. Körperliche Aktivität erklärte einen Teil der MTsat-Varianz, erklärte jedoch nicht vollständig die CVRFs-Gehirn-Assoziationen. Ein Teil der verbleibenden ungeklärten Varianz könnte durch Gene erklärt werden, die mit mikrovaskulären WM-Veränderungen assoziiert sind72,73,74, obwohl angenommen wird, dass der Gesamtbeitrag genetischer Faktoren gering ist75.

Wir erkennen mehrere Einschränkungen unserer Studie an. Der Querschnittscharakter der Studie lässt keine kausalen Rückschlüsse auf die beobachteten Zusammenhänge zu. Die Studienstichprobe stammt aus einer städtischen Schweizer Bevölkerung; Daher lassen sich die Ergebnisse möglicherweise nicht außerhalb von Ländern mit hohem Einkommen und überwiegend kaukasischer ethnischer Zugehörigkeit verallgemeinern. Die für Diabetes gemeldeten relativ großen Effekte sollten angesichts des Stichprobenungleichgewichts (6,5 % der Teilnehmer hatten Diabetes) und der hohen Unsicherheit der Schätzungen, insbesondere bei der Anpassung an die anderen CVRFs, mit Vorsicht interpretiert werden. Angesichts der Konzentration auf kortiko-kortikale und kortiko-spinale Hauptverbindungen umfasste unsere Analyse keine striatalen, thalamischen und zerebellären weißen Substanzbahnen, die in zukünftige Studien einbezogen werden. Schließlich verwendeten wir traktgemittelte Gehirnmetriken, sodass die räumliche Verteilung der Effekte innerhalb der Traktate unbekannt bleibt.

Zusammenfassend liefern unsere Ergebnisse Hinweise auf einen CVRF-bedingten anterior-posterioren Gefährdungsgradienten. Mäßige bis starke körperliche Aktivität war unabhängig von CVRFs mit einem höheren Myelingehalt verbunden, was darauf hindeutet, dass die CVRF-bedingte Demyelinisierung durch Aerobic-Übungen umkehrbar ist, was durch Interventionsstudien getestet werden sollte. Die Kombination von MTsat und DWI stellt einen verbesserten radiologischen Marker für die Früherkennung von klinisch stiller cSVD dar, einem Risikofaktor für kognitiven Verfall. Eine anschließende Längsschnittanalyse der CoLaus|PsyCoLaus-Kohorte sollte die Zeitlichkeit von WM-Veränderungen und den Vorhersagewert der gemeldeten Assoziationen zu klinisch relevanten Ergebnissen untersuchen.

Unsere Analyse umfasste BrainLaus-Teilnehmer24 – ein verschachteltes Projekt innerhalb der CoLaus|PsyCoLaus-Kohorte, einer prospektiven Studie zur Bewertung der Zusammenhänge zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren und der psychischen Gesundheit in der Allgemeinbevölkerung. Eine detaillierte Beschreibung des Einstellungsverfahrens finden Sie an anderer Stelle76,77. Kurz gesagt, 6734 Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren wurden zwischen 2003 und 2006 (Basiswert) aus dem Standesamt der Stadt Lausanne in der Schweiz rekrutiert. Es gab drei Nachuntersuchungen, eine von 2009 bis 2013 (erste Nachuntersuchung), eine zweite von 2014 bis 2018 (zweite Nachuntersuchung) und eine weitere von 2018 bis 2022 (dritte Nachuntersuchung). Während der zweiten Nachuntersuchung nahmen 1324 Teilnehmer auch an der Untersuchung der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns (BrainLaus-Studie) teil, von denen 1167 Teilnehmer das vollständige MRT-Erfassungsprotokoll abschlossen und 157 es vor dem Ende des Protokolls unterbrachen. Die CoLaus|PsyCoLaus-Studie erhielt die Genehmigung der Ethikkommission des Kantons Waadt (www.cer-vd.ch) und die Teilnehmer unterzeichneten vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung.

Wir haben MRT-Daten auf einem 3-T-Ganzkörpersystem (Magnetom Prisma – Siemens, Erlangen – Deutschland) mit einer 64-Kanal-Hochfrequenz-Empfangskopfspule und einer Körperspule zur Übertragung erfasst. Das quantitative MRT-Protokoll umfasste drei Multi-Echo-3D-FLASH-Aufnahmen (Fast Low Angle Shot) mit Magnetisierungsübertragungsgewichtung (MTw: TR = 24,5 ms, α = 6°) und Protonendichtegewichtung (PDw: TR = 24,5 ms, α). = 6°) und T1-gewichtete (T1w: TR = 24,5 ms, α = 21°) Kontraste mit 1 mm isotroper Auflösung24,43,78. Wir verwendeten B1-Karten, die mit 3D-Echo-Planar-Spin-Echo- und stimulierten Echobildern79,80 (4 mm Auflösung, TE = 39,06 ms, TR = 500 ms) berechnet wurden, um die Auswirkungen von Inhomogenitäten des Hochfrequenz-Sendefelds79,80,81 zu korrigieren. 82.

Das diffusionsgewichtete Bildgebungsprotokoll (DWI) bestand aus einer 2D-Echo-Planar-Sequenz mit den folgenden Parametern: TR = 7400 ms, TE = 69 ms, paralleler GRAPPA-Beschleunigungsfaktor = 2, FoV = 192 × 212 mm2, Voxelgröße = 2 × 2 × 2 mm, Matrixgröße = 96 × 106, 70 axiale Scheiben, 118 Gradientenrichtungen (15 bei b = 650 s mm−2, 30 bei b = 1000 s mm−2, 60 bei b = 2000 s mm−2 und 13 bei b = 0 während der gesamten Erfassung verschachtelt)43. Zur Korrektur haben wir auch B0-Feldkarten (2D-Doppelecho-FLASH-Sequenz mit Schichtdicke = 2 mm, TR = 1020 ms, TE1/TE2 = 10/12,46 ms, α = 90°, BW = 260 Hz/Pixel) erfasst geometrische Verzerrungen in echoplanaren Bilddaten.

Quantitative MRT-Daten wurden im Rahmen von Statistical Parametric Mapping SPM12 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, London) unter Verwendung maßgeschneiderter MATLAB-Tools (The Mathworks, Sherborn, MA, USA) verarbeitet. . Wir führten eine quantitative Analyse der Bildverschlechterung aufgrund von Kopfbewegungen unter Verwendung des in Lit. eingeführten Qualitätsindex durch. 83 und eine Sichtprüfung auf grobe Anomalien. Die Daten der Teilnehmer, die die in Ref. dargelegten Kriterien nicht erfüllten. 24 wurden von der nachfolgenden Analyse ausgeschlossen. Die MTsat-Karten wurden anhand der über alle Echos gemittelten MTw-, PDw- und T1w-Bilder berechnet81,84. Unter Verwendung des Mehrkanal-Ansatzes der „einheitlichen Segmentierung“ in SPM12 und verbesserter Gewebeprioris85 haben wir aus MTsat und effektiven Protonendichtedaten probabilistische Karten der grauen Substanz (GM), der weißen Substanz (WM) und der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) erhalten. Wir haben das gesamte intrakranielle Volumen (TIV) der einzelnen Personen durch Summierung der GM-, WM- und CSF-Volumina berechnet. In ähnlicher Weise haben wir für die anschließende DWI-Vorverarbeitung eine Gehirnmaske erstellt, die aus der Summe der drei Gewebekompartimente besteht.

DWI-Daten wurden mit MRtrix386 vorverarbeitet, einschließlich Rauschunterdrückung87 und Entfernung von Gibbs-Ringing-Artefakten88. Wir haben Wirbelstromverzerrungen und Motivbewegungen mit dem FSL 5.0 EDDY-Tool89 korrigiert. Für die Korrektur der Echoplanarbild-Anfälligkeitsverzerrung verwendeten wir die erfassten B0-Karten mit der SPM FieldMap Toolbox90. Das Bias-Feld wurde aus den mittleren b = 0-Bildern geschätzt und in allen DWI-Daten korrigiert. Anschließend haben wir die vorverarbeiteten Diffusionskarten mithilfe der SPM12-Starrkörperregistrierung an den MTsat-Bildern ausgerichtet.

Im Rahmen von MRtrix3 haben wir gewebespezifische (GM, WM und CSF) Reaktionsfunktionen bei 100 zufällig ausgewählten Teilnehmern mithilfe des msmt_5tt-Algorithmus91 geschätzt. Anschließend wurde eine gruppendurchschnittliche Antwortfunktion erstellt, die zur Berechnung der Faserorientierungsverteilungskarten (FOD) bei allen Teilnehmern auf der Grundlage der Multi-Shell-Multi-Tissue-Constrained-Spherical-Deconvolution-Methode91 verwendet wurde. Schließlich haben wir die Intensität der FODs92 normalisiert und FOD-Peaks93 für die Traktsegmentierung extrahiert.

Für die Traktsegmentierung verwendeten wir TractSeg, eine schnelle und automatische, vollständig auf einem neuronalen Faltungsnetzwerk basierende WM-Segmentierungsmethode25. Wir haben 31 aus den 72 in TractSeg verfügbaren Trakten ausgewählt und somit den Kleinhirn-, Thalamus- und Striataltrakt ausgeschlossen. Die ausgewählten Bahnen (Abb. 1) umfassten Assoziationsfasern (Bilateraler Fasciculus arcuatus, Fasciculus fronto-occipitalis inferior, Fasciculus longitudinalis inferior, Fasciculus longitudinalis media und die drei Segmente des Fasciculus longitudinalis superior (I, II, III)), Projektionsfasern ( bilateraler kortiko-spinaler Trakt und optische Strahlung), limbische Bahnen (bilaterales Cingulumbündel, Fornix und Fasciculus uncinatus) und Segmente des Corpus callosum (Rostrum, Genu, rostraler Körper/Prämotorik, vorderer Mittelkörper/primärer Motor, hinterer Mittelkörper/primärer Somatosensorik). , Isthmus und Splenium). Für die Traktsegmentierung verwendeten wir die mit MRtrix3 unter Verwendung des vorab trainierten TractSeg-Modells erhaltenen FOD-Peaks.

Wir haben Neuritenorientierungsdispersions- und Dichtebildgebungskarten (NODDI)21 des intrazellulären Volumenanteils (ICVF) und des isotropen Volumenanteils (ISOVF) aus Mehrschalendiffusionsdaten über alle erfassten b-Werte mithilfe der AMICO-Toolbox94 geschätzt. Wir haben ICVF, ISOVF und MTsat in einzelnen Gebieten im Heimatraum der Teilnehmer abgetastet und gemittelt. Darüber hinaus wurde die Anzahl der Voxel in jedem Trakt als Indikator für sein Volumen verwendet. Um den Vergleich der Zusammenhänge zwischen WM-Struktur und CVRFs zu erleichtern, haben wir alle traktspezifischen Werte standardisiert, indem wir sie auf einen Mittelwert von Null und eine Standardabweichung von eins gesetzt haben.

Für jeden Trakt haben wir Saat- und Zielregionen im GM mithilfe einer SPM12-Faktorisierungsmarkierung95 definiert, die die Grundlage für die Berechnung des durchschnittlichen MTsat und des Volumens für jede markierte kortikale Region lieferte. ICVF und ISOVF waren im GM nicht verfügbar. Nach willkürlicher Vereinbarung wurden Samenregionen in der linken Hemisphäre für interhemisphärische Verbindungen und anterior für intrahemisphärische Verbindungen festgelegt (Abb. 6a).

Aus dem verfügbaren umfangreichen Satz an Messwerten (Einzelheiten siehe 76) haben wir die CVRFs wie folgt definiert: (i) arterielle Hypertonie – systolischer Blutdruck ≥ 140 mm Hg und/oder ein diastolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg während des Besuchs und/oder das Vorhandensein einer blutdrucksenkenden medikamentösen Behandlung; (ii) Diabetes – Nüchternplasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L und/oder Vorliegen einer oralen Hypoglykämie- oder Insulinbehandlung; (iii) Dyslipidämie – High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL) < 1,0 mmol/L und/oder Triglyceridspiegel ≥ 2,2 mmol/L und/oder Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL) ≥ 4,1 mmol/L oder hypolipidämische Behandlung; (iv) der Body-Mass-Index (BMI) wurde anhand der während des Besuchs durchgeführten Messungen als Gewicht/Größe2 berechnet und ein hoher BMI wurde als BMI > 25 definiert; (v) das Verhältnis von Taille zu Hüfte (WHR) wurde aus den während des Besuchs gemessenen Taillen- und Hüftumfängen berechnet und ein hoher WHR wurde als > 0,85 für Frauen oder > 0,9 für Männer definiert96; und (vi) der Raucherstatus wurde aus dem Lebensstilfragebogen abgeleitet, der Informationen über früheres und aktuelles Tabakrauchen enthielt, und wurde in „jemals“ (dh aktuell und/oder in der Vergangenheit) vs. „nie geraucht“ dichotomisiert. Um den kumulativen Beitrag von CVRFs zur WM-Struktur zu bewerten, haben wir aggregierte CVRF-Scores (aCVRF) berechnet, indem wir das Vorhandensein von Bluthochdruck, Diabetes, Dyslipidämie, hohem BMI, hohem WHR und aktuellem oder früherem Rauchen summierten9.

Der höchste Bildungsabschluss wurde anhand eines Fragebogens ermittelt und in drei Stufen eingeteilt: Schulpflicht oder Ausbildung (niedrig), Abitur oder Sekundarstufe II (mittel) und Universitätsabschluss (hoch). Die Genotypisierung wurde bei Teilnehmern mit vier Großeltern europäischer Herkunft durchgeführt76. Das Risiko für Apolipoprotein ε (ApoE) wurde für die Genotypen ε2/ε2 und ε2/ε3 als niedrig, für den Genotyp ε3/ε3 als mittel und für Träger von mindestens einem ε4-Allel, d. h. für ε2/ε4, ε3/ε4 und, als hoch definiert ε4/ε4-Genotypen.

Die psychiatrische Beurteilung von CoLaus|PsyCoLaus77 umfasste das halbstrukturierte Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS)97. Eine schwere depressive Störung (MDD) wurde gemäß dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders98 diagnostiziert. MDD wurde als neu definiert, wenn es in der Zeitspanne seit der vorherigen psychiatrischen Untersuchung auftrat (durchschnittliches Intervall zwischen den Untersuchungen 4,8 ± 2,0 Jahre). Für atypische Episoden waren das Vorhandensein einer Stimmungsreaktivität sowie zwei der folgenden vier Merkmale erforderlich: (i) gesteigerter Appetit, (ii) Hypersomnie, (iii) bleierne Lähmung und (iv) zwischenmenschliche Ablehnungsempfindlichkeit. Für melancholische Episoden waren ein Verlust der Lust oder ein Mangel an Stimmungsreaktivität sowie drei der folgenden fünf Symptome erforderlich: (i) Depression, die sich morgens regelmäßig verschlimmert, (ii) frühmorgendliches Erwachen, (iii) psychomotorische Retardierung oder Unruhe, (iv) verminderter Appetit und (v) übermäßige Schuldgefühle.

Die körperliche Aktivität wurde mit einem am Handgelenk getragenen dreiachsigen Beschleunigungsmesser (GENEActiv, Activinsights Ltd., Vereinigtes Königreich) an 14 aufeinanderfolgenden Tagen gemessen99. Wir haben die tägliche Zeit in Minuten, die wir mit mäßiger bis starker körperlicher Aktivität verbracht haben, über alle Tage mit mindestens 10 Stunden täglicher Tragezeit gemittelt, nur wenn es mindestens 5 solcher Wochentage und 2 Wochenendtage gab. Der wöchentliche Alkoholkonsum wurde anhand eines Fragebogens zur Selbsteinschätzung bewertet und in vier Kategorien eingeteilt: Nichttrinker, niedrig (1–6 Einheiten/Woche), mäßig (7–13 Einheiten/Woche) und hoch (≥14 Einheiten/Woche)100 .

Die Analysen wurden mit Daten durchgeführt, die nicht mehr als 4 Standardabweichungen (SD) vom Stichprobenmittelwert für jedes Gebiet und jede Karte separat betrugen (Ergänzende Daten 1 zeigen die Anzahl der Beobachtungen, die dieses Kriterium für jedes Gebiet und jede Karte erfüllen). Zuerst haben wir lineare und quadratische Alterseffekte durch lineare Regressionen der gewöhnlichen kleinsten Quadrate (OLS) mit folgenden Gleichungen getestet:

Dabei war der Traktwert eine der vier MRT-Karten – mittlerer MTsat, mittlerer ICVF, mittlerer ISOVF oder Volumen – in einem der 31 interessierenden Traktate. β1 war die interessierende Schätzung.

Anschließend führten wir OLS-Regressionen mit folgender Gleichung durch:

wobei CVRF einer der sechs kardiovaskulären Risikofaktoren war – Bluthochdruck, Diabetes, Dyslipidämie, hoher BMI, hoher WHR oder Rauchen – und der Traktwert eine der vier Karten in einem der 31 Traktate war. β1 war die interessierende Schätzung. Daher haben wir in dieser Analyse 744 Tests durchgeführt (6 CVRFs × 4 Karten × 31 Traktate). CVRFs nahmen Werte von 0 (Abwesenheit) oder 1 (Anwesenheit) an. Anschließend führten wir eine hierarchische Gruppierung der 31 Traktate basierend auf dem Jaccard-Abstand zwischen ihren Assoziationsmustern mit CVRFs durch (1 für signifikante und 0 für nicht signifikante Assoziationen). Wir haben Cluster als Gruppen von Trakten definiert, deren Abstand < 65 % des maximalen Abstands zwischen den Trakten beträgt.

Wir haben mögliche Wechselwirkungen zwischen CVRFs und Geschlecht oder Alter mit den folgenden Modellen bewertet:

wobei der Interaktionsterm β6 die interessierende Schätzung war. In Modellen mit signifikanter Geschlechterinteraktion haben wir die gleiche Analyse (Gleichung 3 ohne Geschlecht) für Männer und Frauen getrennt berechnet.

Um den kumulativen Beitrag von CVRFs zur WM-Mikrostruktur zu testen, haben wir die gleichen Schritte (3–5, jedoch ohne Trakt-Clustering) mit dem aCVRF-Score durchgeführt. Anschließend wiederholten wir dieselbe Analyse (3–5 für einzelne CVRFs und aCVRF) mit sechs zusätzlichen Kovariaten – Bildungsniveau, ApoE-Risiko, kürzlich aufgetretene atypische und melancholische MDD, MVPA und Alkoholkonsum. Da die Stichprobengröße aufgrund fehlender Daten zu den Kovariaten erheblich reduziert wurde, haben wir auch 3 bis 5 ohne die zusätzlichen Kovariaten durchgeführt, jedoch mit der Teilmenge der Teilnehmer mit vollständigen Kovariatendaten, um einen Vergleich zwischen Modellergebnissen mit und ohne zusätzliche Kovariaten zu ermöglichen.

Darüber hinaus haben wir Interaktionseffekte zwischen den zusätzlichen Kovariaten und CVRFs getestet:

Dabei war CVRF einer der sechs CVRFs oder aCVRF, Kovariate eine der sechs zusätzlichen Kovariaten und β7 die interessierende Schätzung.

Für die Analyse von GV-Saatgut und Zielregionen führten wir Schritt 3 durch und ersetzten die Traktschätzungen durch GV-Regionalwerte als Ergebnis, iterativ mit den sechs CVRFs und aCVRF. Angesichts der Geschlechtsinteraktionen mit BMI und WHR im WM trennten wir männliche und weibliche Teilnehmer für die Analyse dieser beiden CVRFs.

Als Post-hoc-Analyse der Geschlechtsinteraktionen mit hohem BMI und WHR bei der Vorhersage von MTsat-Werten untersuchten wir eine mögliche störende Rolle von Lebensstilfaktoren – MVPA und Alkoholkonsum – und deren Wechselwirkung mit dem Geschlecht:

wobei der Lebensstil MVPA oder Alkoholkonsum war und β1(7) und β8(8) die interessierenden Schätzungen waren.

Wir haben auch das in Gleichung beschriebene Modell getestet. 6 getrennt bei Männern und Frauen, wobei der CVRF ein hoher BMI oder ein hoher WHR war und die Kovariate MVPA war.

Als Post-hoc-Analyse der relativ großen Effektgrößen, die bei Diabetes-Assoziationen beobachtet wurden, untersuchten wir diese Assoziationen in Modellen, die für alle anderen CVRFs angepasst wurden:

wobei β1 die primäre Schätzung von Interesse war, zum Vergleich werden aber auch β2-6 angegeben.

Bei allen Analysen haben wir mehrere Vergleiche zwischen Gebieten, Karten und CVRFs mithilfe der FDR-Korrektur (False Discovery Rate)101 korrigiert. Der Alpha-Schwellenwert wurde bei FDR-korrigierten p-Werten auf 0,05 festgelegt.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Die in dieser Studie verwendeten CoLaus|PsyCoLaus-Kohortendaten können nicht vollständig weitergegeben werden, da sie potenziell sensible Patienteninformationen enthalten. Wie mit der zuständigen Behörde, der Forschungsethikkommission des Kantons Waadt, besprochen, würde die Übermittlung oder direkte Weitergabe dieser Daten einen Verstoß gegen die schweizerische Gesetzgebung zum Schutz der Persönlichkeitsrechte der Teilnehmer darstellen. Interessierten Forschern, die die Kriterien für den Zugang zum vertraulichen Datenaustausch erfüllen, stehen im CoLaus Datacenter (CHUV, Lausanne, Schweiz) nicht identifizierbare Daten auf individueller Ebene zur Verfügung. Anweisungen zum Zugriff auf die in dieser Studie verwendeten CoLaus-Daten finden Sie unter https://www.colaus-psycolaus.ch/professionals/how-to-collaborate/.

Der für die statistische Analyse verwendete Code ist auf GitLab verfügbar: https://gitlab.com/otrofimo/brainlaus_cvrf_wm. Die Analyse wurde mit den Python 3.8.8-Paketen Pandas 1.2.4, Numpy 1.20.1, Statsmodels 0.12.2 und Scipy 1.6.2 durchgeführt.

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BD wird vom Schweizerischen Nationalfonds (Projektstipendien Nr. 32003B_212466, 324730_192755 und CRSII5-3_209510), dem ERA_NET iSEE-Projekt (32NE30_198552), dem Swiss Personalized Health Network SACR-Projekt, dem CLIMACT Starting Grant UNIL-EPFL und der Leenaards Foundation unterstützt . LREN ist den Roger De Spoelberch und Partridge Foundations für ihre großzügige finanzielle Unterstützung sehr dankbar. AL wird vom Schweizerischen Nationalfonds (Förderung 320030_184784) und der ROGER DE SPOELBERCH Stiftung unterstützt. A.-MGdL wird vom Schweizerischen Nationalfonds gefördert (Förderung PZ00P3_193658). Die CoLaus|PsyCoLaus-Studie wurde und wird durch Forschungsstipendien von GlaxoSmithKline, der Fakultät für Biologie und Medizin von Lausanne und dem Schweizerischen Nationalfonds (Stipendien 3200B0–105993, 3200B0-118308, 33CSCO-122661, 33CS30-139468, 33CS30-148401) unterstützt , 33CS30_177535 und 3247730_204523) und das Swiss Personalized Health Network (Projekt: Swiss Aging Citizen Reference).

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Labor für Forschung im Bereich Neuroimaging LREN, Zentrum für Forschung in Neurowissenschaften, Abteilung für klinische Neurowissenschaften, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Olga Trofimova, Adeliya Latypova, Giulia DiDomenicantonio, Antoine Lutti, Ann-Marie G. de Lange, Ferath Kherif und Bogdan Draganski

Abteilung für Computational Biology, Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Olga Trofimova

Schweizerisches Institut für Bioinformatik, Lausanne, Schweiz

Olga Trofimova

Institut für Psychologie, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Ann-Marie G. de Lange

Abteilung für Psychiatrie, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Ann-Marie G. de Lange

Institut für Psychologie, Universität Genf, Genf, Schweiz

Matthias Kliegel

Zentrum für Grundversorgung und öffentliche Gesundheit (Unisanté), Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Silvia Stringhini

Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universitätsklinikum Lausanne, Schweiz

Silvia Stringhini

Abteilung für Bevölkerungsepidemiologie, Abteilung für Primärversorgungsmedizin, Universitätskliniken Genf und Medizinische Fakultät, Universität Genf, Genf, Schweiz

Silvia Stringhini

Abteilung für Medizin, Innere Medizin, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Pedro Marques-Vidal, Julien Vaucher und Peter Vollenweider

Zentrum für Forschung in psychiatrischer Epidemiologie und Psychopathologie, Abteilung für Psychiatrie, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Marie-Pierre F. Strippoli & Martin Preisig

Abteilung für Neurologie, Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften, Leipzig, Deutschland

Bogdan Draganski

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Konzeptualisierung durch OT, MK, SS und BD Studiendesign und Methodik durch OT, A.-MGdL, FK und BD MRT-Datenerfassung durch GDD, A. Lutti, FK und BD MRT-Datenvorverarbeitung durch OT, A. Latypova, GDD, A . Lutti und BD Andere Datenvorverarbeitung durch PMV, JV, PV, MPFS und MP Statistische Analyse durch OT Datenvisualisierung durch OT und BD Finanzierungsakquise durch MK, SS und BD Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und trugen zum Verfassen und Überarbeiten des Manuskripts bei .

Korrespondenz mit Bogdan Draganski.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Communications Biology dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Hauptredakteurin: Karli Montague-Cardoso. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Trofimova, O., Latypova, A., DiDomenicantonio, G. et al. Topographie der Zusammenhänge zwischen kardiovaskulären Risikofaktoren und Myelinverlust im alternden menschlichen Gehirn. Commun Biol 6, 392 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-04741-1

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Eingegangen: 24. Oktober 2022

Angenommen: 21. März 2023

Veröffentlicht: 10. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-023-04741-1

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