Die asymmetrische Lunge erhöht die Partikelfiltration durch Ablagerung

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9040 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Es ist bekannt, dass die menschliche Lunge ein asymmetrisches, dichotom verzweigtes Netzwerk von Bronchiolen ist. In der vorhandenen Literatur zum Zusammenhang zwischen Anatomie und Luftströmungsphysik in den Tracheobronchialbäumen werden die Ergebnisse der Asymmetrie diskutiert. Wir diskutieren eine sekundäre (aber wichtige) Lungenfunktion zur Suche nach Asymmetrie: den Azinus vor einer hohen Krankheitserregerlast zu schützen. Wir erstellen auf morphometrischen Parametern basierende mathematische Modelle realistischer Bronchialbäume, um die Struktur-Funktions-Beziehung zu untersuchen. Wir beobachten, dass in der Nähe der Symmetriebedingung eine maximale Oberfläche für den Gasaustausch, ein minimaler Widerstand und ein minimales Volumen erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigen wir, dass die Ablagerung inhalierter Fremdpartikel in den nicht terminalen Atemwegen durch Asymmetrie verstärkt wird. Wir zeigen anhand unseres Modells, dass der optimale Asymmetriewert für maximale Partikelfiltration innerhalb von 10 % des experimentell gemessenen Wertes in der menschlichen Lunge liegt. Dieses strukturelle Merkmal der Lunge unterstützt die Selbstverteidigung des Wirts gegen mit Krankheitserregern beladene Aerosole. Wir erklären, wie das natürliche asymmetrische Design typischer menschlicher Lungen auf Kosten des optimalen Gasaustauschs geht, um diesen Schutz zu erreichen. In einer typischen menschlichen Lunge ist im Vergleich zum optimalsten Zustand (der mit einer symmetrischen Verzweigung einhergeht) der Flüssigkeitswiderstand um 14 % größer, die Gasaustauschfläche etwa 11 % geringer und das Lungenvolumen um etwa 13 % größer zu gewinnen eine Steigerung des Schutzes vor Fremdpartikeln um 4,4 %. Dieser gebotene Schutz ist auch robust gegenüber geringfügigen Schwankungen im Verzweigungsverhältnis oder in der Belüftung, die beide überlebenswichtig sind.

Die Hauptfunktion der Lunge besteht darin, den Gasaustausch zwischen der atmosphärischen Luft und dem Blut im Azinus zu erleichtern. Dabei findet der Gasaustausch über eine extrem dünne Membran (\(0,6 \,\upmu \textrm{m}\)) über eine große Oberfläche (\(70 \,\textrm{m}^2\))1 statt. Die Mechanismen des Luftstroms durch die Atemwege und der Gasdiffusion durch die Alveolarmembran wurden sowohl von der Medizin als auch von der Strömungsmechanik eingehend untersucht. Ein sekundärer (ebenso wichtiger, aber weniger untersuchter) Zweck der Lunge besteht darin, sicherzustellen, dass die Luft, die den Azinus erreicht, relativ frei von Krankheitserregern ist. Die eingeatmete Luft kann mehrere Verunreinigungen enthalten – Rauch, Staub, erregertragende Tröpfchen sowie schädliche Giftstoffe in Form von Aerosolen, die zu vielfältigen Gesundheitsrisiken führen können, wenn sie tief in die Lunge gelangen. Während diese partikelbeladene Luft durch die Atemwege strömt, lagern sich die Partikel größtenteils entlang der Schleimhaut der Atemwege ab. Die verzweigte Struktur der Atemwege dient auch als mechanischer Filter für diese Partikel.

Unter den verschiedenen Organsystemen des Körpers sind das Verdauungssystem und das Lungensystem einer hohen Belastung durch Fremdstoffe durch die Nahrungsaufnahme bzw. das Einatmen von Luft am stärksten ausgesetzt. Während der Magen-Darm-Trakt über einen eigenen biochemischen Abwehrmechanismus verfügt, ist der Abwehrmechanismus des Lungensystems größtenteils physikalischen Ursprungs. Dies liegt daran, dass der Körper über keinen Mechanismus verfügt, um in der Luft schwebende Krankheitserreger zu reinigen, ohne dass sie sich zunächst an den Wänden ablagern. Die Lunge ist zwar mit einem immunologischen Abwehrmechanismus ausgestattet, kann jedoch erst nach Ablagerung von Partikeln an den Tracheobronchialwänden aktiviert werden.

In diesem Manuskript werden wir argumentieren, dass die Asymmetrie der Lungenmorphologie einen solchen Schutzmechanismus für den Körper bieten wird. Die Asymmetrie der Lungenverzweigung ist weithin anerkannt, ihre evolutionären Motive sind jedoch kaum bekannt. Auf den ersten Blick scheint es, dass eine Lungenasymmetrie zu einer Verringerung der Alveolaroberfläche, einer erhöhten Atemarbeit und einem größeren Gesamtvolumen des Atemwegsbaums führt – alles was zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion führt. Daher könnte es den Anschein haben, dass eine Asymmetrie die optimale Gestaltung der Lunge behindert. Wir zeigen jedoch, dass eine asymmetrische Atemwegsverzweigung eine weniger diskutierte Sekundärfunktion der Lunge – die Aerosolfiltration – optimiert und gleichzeitig einen Teil der primären Funktionseffizienz opfert.

Es ist bekannt, dass die Atemwege in der menschlichen Lunge eine baumartige Struktur mit sich wiederholenden dichotomen Verzweigungen bilden. Luft gelangt entweder durch die Nase oder den Mund in den Körper und gelangt durch die Stimmritze in die Luftröhre. Die einzelne Luftröhre gabelt sich in zwei Hauptbronchien, die jeweils mit den beiden Lungenflügeln verbunden sind. Anschließend verzweigen sie sich in jeweils zwei Nebenbronchien; Jeder von ihnen teilt sich anschließend dichotom in vier, acht usw. in kleinere Bronchien, die als Bronchiolen bezeichnet werden. Jede Unterteilungsebene wird als Verzweigungsgeneration bezeichnet. Die Bronchiolen teilen sich mehrmals (ungefähr 23 Generationen2), bevor sie in Alveolarsäcke münden. Die Geometrie wird oft vereinfacht als ein selbstähnlicher3, raumfüllender fraktaler Baum modelliert, der aus zylindrischen Röhren besteht. Ein auffälliges Merkmal der Lungengeometrie ist ihre Asymmetrie – der rechte Lungenflügel ist größer als der linke Lungenflügel. Obwohl der Hauptgrund dafür, dass die linke Lunge kleiner ist, darin besteht, das Herz unterzubringen, scheint sich diese Asymmetrie auch auf die Bifurkationseinheiten der Atemwege auszubreiten, wo sich die Elternäste in Tochteräste mit ungleichen Abmessungen verzweigen. Wie Miguel4 in seiner jüngsten Arbeit anmerkt, wurde die funktionale Bedeutung der Asymmetrie für die Luftströmungsgestaltung oder die möglichen Auswirkungen, die sie aufgrund einer Abweichung von der Symmetrie auf die Optimalität haben kann, in der Literatur nicht diskutiert. Das bildet die Kernmotivation dieser Arbeit: die Erforschung der Optimalität, die sich aus der Abweichung von der Symmetrie ergibt, indem die Lunge als multifunktionales Organ behandelt wird.

Aus der Analyse morphometrischer Messungen sind zahlreiche mathematische Modelle zur Beschreibung der Atemwegsgeometrie entstanden2,5. Das Weibel-Modell A2 ist ein solches einfaches, aber weit verbreitetes Modell, das eine symmetrische Verzweigung und 23 vollständige Generationen annimmt. Tatsächlich sind die Bronchialbäume in der menschlichen Lunge jedoch weder symmetrisch noch regelmäßig und selten vollständig. Raabe et al.5 berichteten über Messungen der Atemwegsdurchmesser von vier Arten: Mensch, Hund, Ratte, Hamster. Mehrere Analysen3,6 dieser Daten haben zu zwei Schlussfolgerungen geführt: (i) die Luftströmungsrate und der Durchmesser der Bronchiolen in der menschlichen Lunge stehen durch das Hess-Murray-Gesetz7,8 in Beziehung zueinander und (ii) die Verhältnisse der Durchmesser der Haupt- und Bronchiolen Es wurde festgestellt, dass minderjährige Töchter zu ihren Eltern (Homothety-Verhältnisse) unabhängig von der Generation Konstanten sind (regelmäßige Verzweigungsasymmetrie). Das Hess-Murray-Gesetz ergibt sich aus der Optimierung der Arbeit, die erforderlich ist, um den Fluss und das Volumen aufrechtzuerhalten, die von verzweigten Netzwerken eingenommen werden. Die Einhaltung dieses Gesetzes wurde in Gefäßnetzwerken, im Xylem von Pflanzen sowie in Atmungssystemen beobachtet. Majumdar et al.3 stellten außerdem fest, dass eine solche regelmäßige Verzweigungsasymmetrie weitgehend die Durchmesserverteilung der Bronchiolen innerhalb jeder Generation beschreibt. Die Strömungsmechanik-Forschungsgemeinschaft hat mehrere Untersuchungen einer optimalen Bronchialbaumgeometrie9,10,11 diskutiert, die hauptsächlich auf dem Strömungswiderstand basieren. Mauroy et al.12 argumentierten, dass der Gesamtströmungswiderstand, den ein optimal gestalteter Bronchialbaum bietet, mit der Bronchokonstriktion dramatisch zunimmt, eine Verschiebung von der Optimalität und Symmetrie jedoch diese Empfindlichkeit verringerte. Anhand experimenteller Erkenntnisse aus PET-Scans und eines einfachen Rechenmodells eines symmetrischen Bronchialbaums zeigten Venegas et al.13, dass Bronchokonstriktion zu einer lückenhaften Lungenventilation führt, und argumentierten, dass bereits das Vorhandensein minimaler Heterogenität zu großen Clustern schlecht belüfteter Lungeneinheiten führt. Dies kann bei einem akuten Asthmaanfall zu einem Versagen des Atmungssystems führen. In ähnlicher Weise demonstrierte Donovan14,15 die Rolle struktureller und dynamischer Inhomogenitäten auf Ventilationsmuster bei asthmatischen und gesunden Probanden durch rechnerische Modellierung der Bildung gehäufter Ventilationsdefekte in Bronchialbäumen. Durch zufällig erzeugte Verengungen stellten sie fest, dass in asthmatischen Lungen im Vergleich zu den Kontrolllungen ein größerer Anteil der Bronchiolen unterbelüftet ist. Florens et al.16 zeigten, dass Asymmetrie die durchschnittliche Sauerstoffanreicherungszeit verkürzte und gleichzeitig ihre Verteilung robuster gegenüber stochastischen Schwankungen machte. Sie fanden außerdem heraus, dass die natürliche Asymmetrie der menschlichen Atemwege einen Schwellenwert erreicht, ab dem die Sauerstoffanreicherungszeiten unzureichend werden. Allerdings ist die Liste der pragmatischen Bedürfnisse der asymmetrischen Verzweigung nicht vollständig ohne eine Diskussion ihrer Auswirkungen auf eine der Hauptfunktionen der Lunge – insbesondere die Partikelablagerung im Tracheobronchialbaum (zur Luftreinigung).

Die Hauptfunktion der Lunge, der Gasaustausch, findet nur in den distalen Atemwegen statt, die als Azinus bezeichnet werden. Das evolutionäre Design dieser peripheren Gasaustauscheinheiten wurde von mehreren Autoren untersucht17,18. In einer Übersicht von Suki et al.19 wurden die Auswirkungen mechanischer Kräfte auf die physiologische Funktion des Lungenparenchyms dargelegt, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Rolle von Kollagen lag. Die Studie klärte die Art und Weise auf, wie die Zusammensetzung und die komplexe Struktur des Bindegewebes die mechanischen Eigenschaften des Parenchyms beeinflussen. Wie Weibel et al.18 erwähnten, erfordert die optimale Gestaltung des Atemwegsbaums die Bevorzugung der Konvektion in den zentralen und der Diffusion in den peripheren Atemwegen. Auch die Alveolenpermeabilität spielt eine wichtige Rolle im Hinblick auf die Diffusionsabschirmung und die Anordnung der Alveolen in den tieferen Atemwegen. Im Gegensatz zu dieser Literatur liegt der Schwerpunkt der vorliegenden Studie auf der Struktur und der konvektiven Funktion der Atemwege. In einer aktuellen und umfassenden Übersichtsarbeit nennen Neelakantan et al.20 mehrere Bereiche des wissenschaftlichen Fortschritts (Lungenbiophysik, Biomechanik, Physiologie und medizinische Bildgebung), die in die Computermodellierung des Atmungssystems integriert sind, und die Art und Weise, wie diese Fortschritte einer individualisierten Diagnose zugute kommen können , Prognose und Therapiebewertung bei Lungenerkrankungen.

Obwohl seit 1976 über Studien zu asymmetrischen Bifurkationen berichtet wird5, wurde in keiner Studie die Rolle der Lungenasymmetrie auf Funktionalität und Leistung erörtert. In diesem Zusammenhang kann die Funktionalität einer Lunge in mehreren Dimensionen charakterisiert werden; Wir wählen vier: (i) die gesamte Lungenoberfläche, die für den Gasaustausch maximiert werden soll, (ii) der Strömungswiderstand, der minimiert werden soll, (iii) das Atemwegsvolumen, das minimiert werden soll, und (iv) die Partikelablagerung im Tracheobronchialbaum maximiert werden (um sicherzustellen, dass saubere gefilterte Luft den Azinus erreicht). Die vorliegende Studie versucht, realistische geometrische Modelle von Bronchialbäumen zu erstellen, um die Auswirkungen einer solchen Asymmetrie auf diese mehrdimensionale Lungenfunktion zu untersuchen.

Die Struktur und damit die Leistungsparameter des Bronchialbaums sind abhängig vom Grad der Asymmetrie (r) und dem Cut-off-Durchmesser (\(D_c\)). \(r=0,5\) stellt Symmetrie dar und geht mit zunehmender Asymmetrie gegen 0. Wir untersuchen die Auswirkungen der Asymmetrie auf die Anzahl der Endäste (\(n_{tb}\)), den gesamten fluidischen Atemwiderstand (\(\rho\)), das gesamte Lungenvolumen (V) sowie das Gesamtpartikelvolumen Ablagerung im Tracheobronchialbaum (\(\chi\)).

Eines der wichtigsten geometrischen Merkmale eines Bronchialbaums ist die Anzahl der Äste an seinem distalen Ende (in echten Lungen sind dies die Alveolargänge, die in Alveolarsäcke enden). Die gesamte für den Gasaustausch verfügbare Oberfläche hängt von der Anzahl der Endäste ab und wird in einer optimalen Lunge voraussichtlich maximiert. Abbildung 1a,b zeigen die Variation der Anzahl der Endzweige (\(n_{tb}\)) mit r für verschiedene Bereiche von \(D_c\). Die Variationen sind nicht monoton und enthalten abrupte Sprünge. Die Nichtmonotonie ergibt sich aus der Tatsache, dass Cutoff eine binäre logische Operation ist, die zum Vorhandensein/Fehlen einer Bronchiole zusammen mit dem daraus stammenden Unterbaum führt. Diese über mehrere Generationen hinweg verstärkte Nichtlinearität ist die wesentliche Ursache dieses interessanten Verhaltens. Für eine detaillierte Erklärung der Ursprünge dieser Nichtmonotonie wird der Leser auf den Abschnitt „Methoden“ verwiesen.

Einfluss von r auf die Anzahl der Endzweige (\(n_{tb}\)) für verschiedene Bereiche von \(D_c\)-(a) \(D_c = 200 \,{\upmu }\textrm{m}\) zu \(D_c = 600 \,{\upmu }\textrm{m}\) in Schritten von \(100 \,{\upmu }\textrm{m}\) (b) \(D_c = 400 \,{\ upmu }\textrm{m}\) bis \(D_c = 500 \,{\upmu }\textrm{m}\) in Schritten von \(20 \,{\upmu }\textrm{m}\). Maxima aller Kurven liegen entweder bei \(r=0,5\) oder zwischen \(r=0,45\) und 0,5.

Bei symmetrischer Verzweigung (\(r=0,5\)) ist die N-te Generation die Endgeneration, wenn der Durchmesser der \((N+1)\)-ten Generation kleiner als \(D_c\) ist. Folglich beträgt die Gesamtzahl der Endzweige \(2^{N}\), die alle zur N-ten Generation gehören. Abbildung 1b zeigt, dass die Kurven an bestimmten Punkten bei \(r=0,5\) konvergieren. Diese Punkte beziehen sich auf \(n_{tb} = 2^N\), so dass \(\left( \frac{1}{\root 3 \of {2}}\right) ^N D_0> D_c > \left( \frac{1}{\root 3 \of {2}}\right) ^{N+1} D_0\) (für \(r=0,5\), \(\kappa _{maj}=\kappa _{ min}=\frac{1}{\root 3 \of {2}}\)).

Wenn r vom symmetrischen Wert 0,5 abnimmt, treten interessante Effekte ins Spiel und die Kurven divergieren. Aufgrund der zunehmenden Asymmetrie werden die großen Tochterzweige größer und die kleinen noch kleiner. Für Fälle, in denen \(D_c\) knapp über \(\left( \frac{1}{\root 3 \of {2}}\right) ^{(N+1)} D_0\ liegt, \(n_{ tb}\) nimmt mit abnehmendem r zu. Dies liegt daran, dass mit einsetzender Asymmetrie immer mehr größere Zweige aus der \((N+1)\)-ten Generation zum Bronchialbaum hinzugefügt werden als die kleineren, die aus der N-ten Generation abgezogen werden. Betrachten wir zum Beispiel den Fall mit \(D_c = 420 \,{\upmu }\textrm{m}\). Hier gilt \(N=16\), \(n_{tb} = 2^{16} =65536\) bei \(r=0,5\) und \(\left( \frac{1}{\root 3 \ von {2}}\right) ^{N} D_0 = 496 \,{\upmu }\textrm{m}\). Wenn r reduziert wird, erhöht sich \(n_{tb}\) und erreicht ein Maximum von 76305 bei \(r=0,450\).

Abbildung 1b zeigt eine feinkörnige Variation von \(D_c\). Es ist zu beobachten, dass sich die Kurven mit zunehmendem \(D_c\) allmählich ändern. Die Bruttosteigung der Kurve bei \(r=0,5\) ändert sich mit zunehmendem \(D_c\) von negativ nach positiv. Es gibt eine Verschiebung von einem Maximum bei einem Zwischenwert von r zu einem Maximum bei \(r=0,5\). Daraus können wir schließen, dass \(D_c\) eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des optimalen r-Werts spielt, bei dem \(n_{tb}\) ein Maximum aufweist. Mit anderen Worten: Es gibt einen optimalen Wert von r, für den \(n_{tb}\) maximiert ist. Somit könnte eine kleine, aber endliche Asymmetrie die Möglichkeit der Natur sein, die gesamte für den Gasaustausch verfügbare Oberfläche zu maximieren. Der allgemeine Trend dieser unregelmäßigen Kurven lässt jedoch darauf schließen, dass mit einem Anstieg von r von 0 auf 0,5 die Anzahl der Endzweige (und damit die für den Gasaustausch verfügbare Oberfläche) zunimmt. Vor diesem allgemeinen Trend als Hintergrund kann man jedoch die starken Veränderungen in \(n_{tb}\) mit r oder \(D_c\) beobachten, was auf eine mögliche Quelle erheblicher intersubjektbezogener Variabilität hinweist, die ein Thema war von aktuellem Interesse in der Literatur21.

Auswirkung von r auf den normalisierten Fluidwiderstand (\(\rho\)), den der gesamte Tracheobronchialbaum für verschiedene Werte von \(D_c\) bietet. Niedrige Werte von r verursachen unphysikalische Schwankungen im Widerstand. Die Minima aller Kurven liegen entweder bei \(r=0,5\) oder zwischen \(r=0,45\) und 0,5.

Um eine ordnungsgemäße Belüftung zu erreichen, muss bei jedem Atemzyklus Luft ein- und ausgeatmet werden. Das Einatmen ist ein aktiver Vorgang, der durch eine Muskelgruppe (Zwerchfell, äußere Interkostalmuskeln) ausgeführt wird und das Volumen der Brusthöhle vergrößert. Das Ausatmen im Ruhezustand ist ein passiver Vorgang. Bei sportlicher Betätigung oder anstrengender Tätigkeit kann die Ausatmung jedoch auch aktiv durch die Anstrengung mehrerer Muskeln (innere Interkostalmuskeln, Bauchmuskeln) erreicht werden. Insgesamt ist der lebenswichtige Akt des Atmens mit einem erheblichen Energieaufwand verbunden. Es gibt zwei Komponenten der „Atemarbeit“ – Compliance-Arbeit (die etwa 65 % der Gesamtarbeit ausmacht) und Flüssigkeitswiderstandsarbeit (ungefähr 35 %). Unter Compliance-Arbeit versteht man die Arbeit der Expansion der Lunge und des Brustkorbs, die beide viskoelastische Körper sind. Unter Widerstandsarbeit versteht man die Arbeit, die zur Überwindung der viskosen Dissipation im Luftstrom durch die Atemwege der Lunge erforderlich ist. Die Struktur des Bronchialbaums bestimmt den von ihm ausgehenden Strömungswiderstand, der minimiert werden sollte.

Für die Zwecke dieses Modells wird davon ausgegangen, dass an der Mündung der Luftröhre Atmosphärendruck herrscht und der Druck in allen Endästen gleich und gleich dem intraalveolären Druck ist. Wir gehen außerdem davon aus, dass die Compliance-Arbeit von der Atemwegsgeometrie nicht beeinflusst wird. Tatsächlich ist die Lunge ein Netzwerk parallel geschalteter Widerstände. Der äquivalente Widerstand eines solchen Bronchialbaums wird unter Verwendung einer Stromkreisanalogie berechnet, wobei der Widerstand jeder Bronchiole (\(R_i\)) durch die Hagen-Poiseuille-Gleichung gegeben ist, dargestellt in Gl. (1).

Dabei sind \(L_i\) und \(D_i\) die Länge bzw. der Durchmesser der i-ten Bronchiole. Ein dimensionsloser Widerstand des Bronchialbaums \((\rho )\) kann als das Verhältnis des Widerstands des gesamten Bronchialbaums zu dem der Luftröhre definiert werden. Abbildung 2 zeigt die Variation von \(\rho\) mit r für verschiedene Werte von \(D_c\). Der allgemeine Trend in dieser Abbildung ist, dass der äquivalente Widerstand abnimmt, wenn r sich 0,5 nähert. Mit Ausnahme einiger weniger Fälle wurden die Minima dieser Kurven bei \(r=0,5\) beobachtet. Ein wichtiger Punkt hierbei ist, dass die Unterschiede im Widerstand, den Bronchialbäume bieten, ausschließlich auf der Unvollständigkeit der Bäume beruhen. Wären die Bronchialbäume vollständig gewesen (\(D_c = 0\)), wäre das Gesamtwiderstandsverhältnis für alle Werte von r gleich und gleich 24. Dies ist eine Folge der Befolgung des Hess-Murray-Gesetzes bei der Bestimmung der Durchmesser von Bronchiolen. Dies stellt sicher, dass der von jeder Generation in einem dichotom verzweigten Baum gebotene Widerstand für jedes Asymmetrieniveau gleich ist (daher gilt für 23 Generationen \(\rho = 24\) \(\forall\) r).

Einfluss von r auf das dimensionslose Tracheobronchialbaumvolumen (V) für verschiedene Werte von \(D_c\). Die Minima aller Kurven liegen entweder bei \(r=0,5\) oder zwischen \(r=0,45\) und 0,5.

Die Lunge nimmt einen großen Teil der Brusthöhle ein und teilt sich den verfügbaren Raum mit mehreren anderen Organen. Daher muss die optimale Struktur der Lunge die funktionelle Effizienz gewährleisten und gleichzeitig das eingenommene Volumen minimieren. Das Gesamtvolumen des Bronchialbaums wird durch Addition der Volumina aller Bronchiolen (angenommen als gerade Kreiszylinder) berechnet. Das Verhältnis dieses Volumens des gesamten Bronchialbaums zu dem der Luftröhre wird als dimensionsloses Atemwegsvolumen (V) definiert. Abbildung 3 zeigt die Variation von V gegenüber r für verschiedene Werte von \(D_c\). Es wird beobachtet, dass V minimiert wird, wenn sich r 0,5 nähert (von einigen Ausnahmen abgesehen). Mit zunehmender Asymmetrie (abnehmendes r) dringen mehr Haupttöchter (zusammen mit angehängten Unterbäumen) in die tieferen Generationen vor, wodurch das Volumen des gesamten Netzwerks zunimmt.

Neben dem Gasaustausch ist die Luftfilterung eine wichtige Funktion der Lunge. Die Lunge bietet Schutz vor eingeatmeten Fremdpartikeln und luftgetragenen Krankheitserregern. Wenn partikelbeladene Luft durch die Atemwege strömt, lagern sich die Partikel aufgrund von Mechanismen der Trägheitsimpaktion, der Brownschen Diffusion und der gravitativen Sedimentation an den mit Schleimhäuten ausgekleideten Wänden der Bronchiolen ab21,22,23,24,25,26,27,28. Anschließend werden die Krankheitserreger durch T-Zellen und das Immunsystem neutralisiert. Die Schleimhaut wird dann durch Ziliarwirkung in Richtung Nasengang transportiert. Die Partikelablagerung hängt stark von der Struktur der Atemwege ab. In einer aktuellen Arbeit haben Christou et al.29 die Breite der anatomischen Variabilität der oberen Atemwege in der Allgemeinbevölkerung und ihre wahrscheinliche Auswirkung auf die Aerosolablagerung in der Lunge untersucht. Es sind weitere Arbeiten erforderlich, um die interindividuelle Variabilität der Morphometrie vollständig zu verstehen.

Die tracheobronchiale Partikelablagerung wurde mithilfe eines Mehrpfad-Ablagerungsmodells berechnet. Wir werden dieses Partikelablagerungsmodell kurz beschreiben. Die extrathorakale Ablagerung wurde anhand der empirischen Korrelationen von Cheng et al.30 berechnet. Aus ihrer Studie geht hervor, dass die Ablagerungseffizienz im extrathorakalen Bereich bei Nasen- oder Mundatmung wie folgt ausgedrückt wird:

Dabei ist \(d_p\) der Partikeldurchmesser und Q der Volumenstrom. Die Partikeldiffusion durch Brownsche Bewegung wird unter Verwendung des Diffusionskoeffizienten \(D_b\) berechnet, der durch \(D_b = \frac{C_s k T}{3 \pi \mu d_p}\) ausgedrückt wird, wobei k die Boltzmann-Konstante und T die ist absolute Temperatur und \(\mu\) ist die dynamische Viskosität von Luft. Der Cunningham-Schlupfkorrekturfaktor31 ergibt sich aus \(C_s = 1 + (2 l/d_p)[A_1 + A_2 e^{-A_3 d_p/l}]\, wobei \(A_1=1,257\), \(A_2= 0,4\) und \(A_3=0,55\) sind empirisch ermittelte Konstanten32,33. Für Luft auf Meereshöhe beträgt die mittlere freie Weglänge l etwa 70 nm.

In den Bronchialbaum eindringende Partikel werden durch drei Hauptmechanismen an den Wänden der Bronchiolen abgelagert: (i) Trägheitsimpaktion, (ii) Sedimentation und (iii) Diffusion. In der Literatur sind mehrere analytische Ausdrücke veröffentlicht, um die Partikelabscheidungseffizienz durch jeden physikalischen Mechanismus abzuschätzen. Rezensionen von Hofmann23,24 und Darquenne25 nennen eine Reihe solcher Modelle.

Die Wahl des Partikelablagerungsmodells im Bronchialbaum ist wichtig. Um objektiv das geeignete Modell auszuwählen, haben wir die Vorhersagen verschiedener in der Literatur verfügbarer Modelle von Yeh und Schum26, Anjilvel und Asgharian28 und Darquenne25) mit den korrigierten experimentellen Daten von Heyder et al.34 verglichen. Abbildung 4 zeigt den tracheobronchialen Ablagerungsanteil (\(\chi\)) als Funktion des Partikeldurchmessers (\(d_p\)), wie von den verschiedenen Ablagerungsmodellen vorhergesagt. Aus dieser Abbildung geht hervor, dass das neueste Modell von Darquenne25 den besten Vergleich liefert. Wir haben daher dieses Modell für die aktuelle Arbeit ausgewählt und werden im Folgenden beschrieben.

Tracheobronchiale Partikelablagerungsfraktion (\(\chi\)) als Funktion des Partikeldurchmessers (\(d_p\)), wie von verschiedenen Ablagerungsmodellen für bestimmte Mundatmungsbedingungen vorhergesagt (Atemvolumen = 1000 ml, Atemfrequenz = \(15). \,\textrm{min}^{-1}\)). Die für die Lungengeometrie berücksichtigten morphometrischen Parameter waren \(r = 0,5\) (symmetrisch) und \(D_c = 500 \,{\upmu }\textrm{m}\).

Es ist bekannt, dass die Partikelablagerung in jeder Bronchiole durch Impaktion, Sedimentation und Diffusion erfolgt. Die Partikelabscheidungseffizienzen für die jeweiligen Mechanismen (\(\eta _i\), \(\eta _s\) und \(\eta _d\)) sind gegeben durch:

Hier gilt: Stokes-Zahl \(Stk = \frac{C_s \rho _p d_p^2 u }{18 \mu D}\), Endsetzgeschwindigkeit \(v_s = \frac{\rho _p d_p^2 g }{18 \ mu }\) und Diffusionsparameter \(\Delta = \frac{D_b L}{u D^2}\). \(\rho _p\) ist die Teilchendichte und wird als \(1000\, \textrm{kg}/\textrm{m}^3\) angenommen und g ist die Erdbeschleunigung. Hier sind L, D und u jeweils die Länge, der Durchmesser und die Strömungsgeschwindigkeit, die jeder einzelnen Bronchiole entsprechen. Der mittlere Durchmesser der Partikel \(d_p\) wurde als \(10 \,{\upmu }\textrm{m}\) angenommen (charakteristische Tropfengrößen, die bei lautem Sprechen erzeugt werden35). Die kinematische Viskosität (\(\mu\)) von Luft wurde als \(1,5\times 10^{-5} \textrm{m}^2 /\textrm{s}\) angenommen.

Die Ablagerungseffizienz (\(\eta\)) in jeder Bronchiole wurde durch Überlagerung aller drei Mechanismen bestimmt.

Die Strömungsverteilung durch den Bronchialbaum und die Ablagerungseffizienz aller Bronchiolen wurden für eine 2-sekündige Inhalation von 500 ml Luft bestimmt (durchschnittlich \(Q = 2,5 \times 10^{-4}\, \textrm{m}^3). /\textrm{s}\)). Anschließend wurde die Partikelausbreitung und -ablagerung durch den Bronchialbaum simuliert. Der Anteil der in jeder Bronchiole abgelagerten Partikel (\(\chi _b\)) wurde als Produkt aus der Anzahl der in eine Bronchiole eindringenden Partikel und ihrer Ablagerungseffizienz (\(\eta\)) berechnet. Schließlich wurde der Gesamtanteil der inhalierten Partikel (\(\chi\)), die sich in den nicht terminalen Zweigen ablagerten, als Summe der Anteile über alle Bronchiolen im Tracheobronchialbaum berechnet. Dieser Anteil ist ein Maß für den Schutz, den die Lunge vor dem Transport von Krankheitserregern in die tiefe Lunge bietet. Je größer der Wert von \(\chi\), desto größer ist der Schutz davor, dass der Azinus Krankheitserregern ausgesetzt wird. In diesem Zusammenhang haben eine Reihe experimenteller Studien von Kim et al.36,37,38 schlüssig gezeigt, dass der Verzweigungswinkel keinen signifikanten Einfluss auf die Partikelabscheidungseffizienz hat, es sei denn, er ist unphysikalisch hoch (\(60^{\circ } \) bis \(90^{\circ }\)). In der menschlichen Lunge ist dieser Verzweigungswinkel typischerweise kleiner oder gleich \(45^{\circ }\)26. Daher haben wir in unserer Studie die Auswirkungen des Verzweigungswinkels nicht modelliert.

Dieses neuartige Framework, das zur Modellierung der Ablagerung inhalierter Partikel im Bronchialbaum entwickelt wurde, hat eine Reihe von Anwendungen. Diese Berechnungen sind in mehrfacher Hinsicht von physiologischer Bedeutung. Es zeichnet auch ein Bild verteilter Muster abgelagerter Partikel in der Lunge. Im Falle einer Übertragung von Krankheiten über die Luft kann die Viruslast abgeschätzt werden. Für die gezielte Arzneimittelabgabe durch Inhalation kann die patientenspezifische Arzneimittelbelastung bestimmt werden, wenn die morphometrischen Parameter bekannt sind.39,40 Diese Methode zur Untersuchung eines Tracheobronchialbaums ergänzt CFD-Ansätze, die derzeit bis zu etwa zehn Generationen verarbeiten können41. Mithilfe dieses Modellierungsansatzes reduzierter Ordnung kann ein vollständiger Tracheobronchialbaum funktionell untersucht werden.

Auswirkung von r auf den tracheobronchialen Partikelablagerungsanteil (\(\chi\)) für verschiedene Werte von \(D_c\). Es ist zu beobachten, dass bei einer Verringerung von r von 0,5 der Ablagerungsanteil zunimmt, um ein Maximum in den Zwischenwerten von r zu erreichen, und dann abnimmt, um sich seinen Minima als \(r \rightarrow 0\) anzunähern.

Abbildung 5 zeigt die Variation des Gesamtablagerungsanteils (\(\chi\)) als Funktion des Strömungsteilungsverhältnisses r für verschiedene Werte von \(D_c\). Es ist zu beobachten, dass mit abnehmendem r (Zunahme des Asymmetriegrades) \(\chi\) zunimmt, bei einem Zwischenwert von r ein Maximum erreicht, wieder abnimmt und sich seinen Minima als \(r \rightarrow 0\) nähert. Aus dieser Abbildung wird deutlich, dass eine Asymmetrie (\(r \ne 0,5\)) erforderlich ist, um die tracheobronchiale Partikelablagerung zu maximieren und den höchsten Schutz vor Fremdpartikeln zu bieten. Die Gründe für diese Beobachtungen werden im Folgenden erörtert.

Partikelablagerungsanteile in jeder Generation (\(\chi _g\)) gegenüber der Generationszahl (N) für (a) verschiedene Werte von r mit einem festen Wert von \(D_c = 400 \,{\upmu }\textrm{m}\ ) und für (b) unterschiedliche Werte von \(D_c\) mit festem Wert von \(r = 0,4\). Bei den Berechnungen wurde die Ablagerung in Endzweigen jeder Generation ausgeschlossen. Diese Abbildungen zeigen die individuellen Auswirkungen, die r und \(D_c\) auf die Art und Weise haben, wie sich die Partikeldeposition über Generationen verteilt. Die Generationen bis zur 16. Generation beziehen sich auf die Leitzone (CZ), die Generationen ab der 17. bis 19. Generation auf die Übergangszone (TZ) und ab der 20. Generation auf die Atemzone (RZ).

Abbildung 6a zeigt den Gesamtanteil der in jeder Generation abgelagerten inhalierten Partikel (\(\chi _g\)) für fünf verschiedene Werte von r (0,1 bis 0,5), entsprechend einem festen Wert von \(D_c\) (\(= 400 \ ,{\upmu }\textrm{m}\)). Es ist zu beobachten, dass die Ablagerungsanteile jeder Generation (\(\chi _g\)) mit abnehmendem r in den oberen Generationen (leitende Zone) abnehmen. In der Übergangszone gibt es einen Kreuzungspunkt. Ab der 17. Generation nimmt \(\chi _g\) mit abnehmendem r zu. Abbildung 6b zeigt den Anteil der inhalierten Partikel, die in jeder Generation für drei Fälle abgelagert wurden (\(\chi _g\)), als Funktion des Grenzdurchmessers \(D_c\) für \(r = 0,4\). Dabei ist zu beobachten, dass die Ablagerung in jeder Generation für die drei verschiedenen Fälle bis zur 13. Generation gleich ist. Mit zunehmendem Cut-off-Durchmesser \(D_c\) nimmt die Anzahl der Bronchiolen in den unteren Generationen ab, was zu einer Verringerung der gesamten tracheobronchialen Partikelablagerung führt. Auch der Partikeldepositionsanteil ist in der 10. bis 15. Generation am größten. Die dieser Beobachtung zugrunde liegenden Gründe – die Tatsache, dass \(\chi _g\) mit zunehmendem N zunimmt und dann abnimmt – können durch die Untersuchung der Verteilungen des Bronchiolendurchmessers und der Ablagerungseffizienz innerhalb einer bestimmten Generation erklärt werden.

Abbildung 7 zeigt die Histogramme normalisierter Brochioldurchmesser und normalisierter Ablagerungseffizienzen (normalisiert in Bezug auf die Werte für den symmetrischen Fall) von Bronchiolen einer repräsentativen 12. Generation für zwei Werte von r. Für \(r=0,5\) haben alle Bronchiolen den gleichen Durchmesser (symmetrische Verzweigung) und infolgedessen das gleiche \(\eta\) für alle Bronchiolen; die Verteilungen sind Dirac-Delta-Funktionen. Für \(r=0,4\) (als Beispiel genommen) folgen die Bronchiolendurchmesser einer Binomialverteilung mit einer kleinen Anzahl von Bronchiolen mit großem und kleinem Durchmesser (siehe Abb. 7a). Es ist zu beachten, dass sich der Verteilungsmodus für \(r=0,4\) zu einem Durchmesser von weniger als 1 verschoben hat. Mit anderen Worten, wenn r abnimmt, nimmt auch der Verteilungsmodus ab, während die Breite der Verteilung zunimmt wird weiter zunehmen. Auch das arithmetische Mittel der Durchmesser einer bestimmten Generation ist kleiner als der Wert für einen symmetrischen Baum. Dies liegt an der Nichtlinearität des Hess-Murray-Gesetzes. Dementsprechend führen diese kleineren Bronchiolen zu höheren Ablagerungseffizienzen, wie aus der langschwänzigen Verteilung von \(\eta\) hervorgeht, wie in Abb. 7b dargestellt.

Histogramme des normalisierten (a) Bronchiolendurchmessers (\(D'\)) und (b) der Ablagerungseffizienz (\(\eta '\)) in Bronchiolen der 12. Generation. Eine symmetrische Lunge (\(r = 0,5\)) zeigt eine Dirac-Delta-Verteilung der Durchmesser und damit der Partikelablagerung. Für \(r=0,4\) folgen die Durchmesser einer Binomialverteilung und die Verteilung der Abscheidungseffizienz zeigt einen langen Schwanz. Alle Variablen wurden gegen ihre Werte für den symmetrischen Fall (\(r=0,5\)) als \(x' = \frac{x-x_{0,5}}{x_{0,5}}\) normalisiert.

Streudiagramme der normalisierten (a) Ablagerungseffizienzen (\(\eta '\)) und (b) bronchialen Partikelablagerungsfraktionen (\(\chi _b'\)) gegen die normalisierten Bronchialdurchmesser (\(D'\)) von die 12. Generation in zwei Bronchialbäumen (mit \(D_c = 400 \,{\upmu }\textrm{m}\)) – einer symmetrisch (\(r = 0,5\)) und der andere asymmetrisch (\(r = 0,4). \)). Alle Variablen wurden gegen ihre Werte für den symmetrischen Fall (\(r=0,5\)) als \(x' = \frac{x-x_{0,5}}{x_{0,5}}\) normalisiert.

Eine oberflächliche Analyse dieses Ergebnisses könnte darauf hindeuten, dass eine erhöhte Asymmetrie aufgrund des Vorhandenseins kleinerer Bronchiolen mit zunehmender Asymmetrie zu einer höheren Ablagerung in einer bestimmten Generation führen sollte. Das ist jedoch nicht die ganze Geschichte. Die kleineren Bronchiolen sind zwar wirksame Filter, allerdings ist auch die Anzahl der Partikel, die sie aufnehmen, geringer. Eine kleinere Bronchiole geht wahrscheinlich aus einem kleineren Vorgängerelternteil in der früheren Generation hervor, das ebenfalls ein relativ wirksamer Filter ist. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass eine kleinere Tochterbronchiole im Vergleich zur anderen (großen) Tochterbronchiole eine geringere Flussrate aufweist (aufgrund des Hess-Murray-Gesetzes). Wir veranschaulichen diesen Punkt mit Abb. 8, bei der es sich um Diagramme der normalisierten Ablagerungseffizienz (\(\eta '\)) und des normalisierten Ablagerungsanteils (\(\chi '_b\)) gegenüber dem normalisierten Bronchiolendurchmesser (\(D'\) handelt. ). Die Werte wurden als Abweichung von den Werten für einen symmetrischen Tracheobronchialbaum (\(r=0,5\)) normiert. Aus Abb. 8a ist ersichtlich, dass die normalisierte Abscheidungseffizienz (\(\eta '\)) mit zunehmendem Durchmesser abnimmt. Allerdings ist der tatsächliche Ablagerungsanteil (\(\chi _b'\)) für Bronchiolen mit größerem Durchmesser höher. Dies ist ein Produkt einer zunehmenden Funktion – der Konzentration von Partikeln, die in die Bronchiolen einer bestimmten Generation gelangen – und einer abnehmenden Funktion – der Partikelablagerungseffizienz dieser Bronchiolen. Dieses Produkt ist für kleinere Bronchiolen niedriger. Dadurch ist der tatsächliche Ablagerungsanteil in diesen Bronchiolen (\(\chi _b\)) trotz höherer Ablagerungseffizienz geringer. Eine Bestätigung dieses Arguments ist in Abb. 8b dargestellt, bei der es sich um eine Darstellung des normalisierten Bronchiolenablagerungsanteils (\(\chi _b'\)) gegenüber dem normalisierten Bronchiolendurchmesser (\(D'\)) in der 12. Generation in einem Bronchialorgan handelt Baum mit \(r=0,4\). Mit zunehmender Asymmetrie ist die Verringerung der Ablagerung in den kleineren Zweigen einer Generation größer als die entsprechende Zunahme in den größeren Zweigen. Infolgedessen verringert sich der Ablagerungsanteil bei jeder Generation (\(\chi _g\)) in den oberen Generationen mit abnehmendem r. Der gleiche Effekt erklärt, warum \(\chi _g\) zunächst mit N zunimmt und dann abnimmt.

Dieser Effekt treibt auch den anfänglichen Anstieg und dann den Rückgang der gesamten tracheobronchialen Ablagerung \(\chi\) voran, wenn r von 0,5 verringert wird. Darüber hinaus ist ein weiterer damit verbundener Effekt der Asymmetrie die anfängliche Einführung zusätzlicher Hauptzweige in den unteren Generationen, wo wahrscheinlich mehr Partikel abgelagert werden, bevor sie den Azinus erreichen. Bei einem hohen Grad an Asymmetrie nimmt jedoch die Anzahl dieser Zweige ab, da kleinere Zweige (und angehängte Unterbäume) terminiert werden. Der anfängliche Anstieg der tracheobronchialen Ablagerung (\(\chi\)) mit abnehmendem r ist das Ergebnis zweier Asymmetrieeffekte auf die unteren Generationen – (i) Anstieg des Generationsablagerungsanteils (\(\chi _g\)) und (ii ) Erhöhung der Anzahl der Filialen. Die anschließende Abnahme von \(\chi\) ist wiederum das Ergebnis zweier gleichzeitiger Effekte: (i) Abnahme des generationsbedingten Ablagerungsanteils (\(\chi _g\)) in den oberen Generationen und (ii) abnehmende Anzahl von Zweigen in der niedrigere Generationen (die eine relativ höhere Abscheidungseffizienz gehabt hätten, \(\eta\)). Dies führt dazu, dass die Gesamtdeposition zunächst zunimmt, ein Maximum erreicht und dann asymmetrisch abnimmt (siehe Abb. 5).

Die von uns gestellte Forschungsfrage lautet: Warum ist eine asymmetrische Bifurkation der Bronchien ein Merkmal der Lunge? Um diese Frage zu beantworten, untersuchen wir den Zusammenhang zwischen dem Grad der Verzweigungsasymmetrie und mehreren Lungenleistungsparametern. Wir beobachten, dass die maximale Oberfläche, der minimale Widerstand und das minimale Volumen entweder genau bei \(r=0,5\) (Symmetrie) oder in deren Nachbarschaft erreicht werden, was darauf hindeutet, dass ein symmetrisch verzweigter Tracheobronchialbaum diese Leistungsfunktionen optimiert.

Für \(D_c = 400\, \upmu \textrm{m}\) ist \(\chi\) bei \(r = 0,292\) maximiert. Dieser Wert ist weniger als \(10\%\) niedriger als der in der menschlichen Lunge gemessene Wert3. Darüber hinaus ist der Maximalwert von \(\chi\) um \(5,2 \%\) größer als sein Wert bei \(r=0,5\). Wenn r von 0,5 auf 0,326 (der in der menschlichen Lunge beobachtete Wert von r3) verringert wird, erhöht sich \(\chi\) um \(4,4 \%\), während \(n_{tb}\) um \(11,35\%\) verringert wird. \), \(\rho\) erhöht sich um \(14,47\%\) und V erhöht sich um \(13,07\%\). Daher kann man sehen, wie die natürliche Asymmetrie (\(r\ungefähr 0,326\))3 den Schutz auf Kosten der Leistung anderer Funktionen verbessert.

Entgegen der Intuition hat sich die Lunge so entwickelt, dass der Schutz vor Krankheitserregern und Toxinen weitaus wichtiger ist als die Maximierung der Lungenoberfläche (für den Gastransport) oder die Minimierung des strömungsmechanischen Widerstands beim Atmen oder bei der Atemarbeit. Schließlich ist die Lunge im Gegensatz zu Herz, Gehirn usw. das am stärksten exponierte lebenswichtige Organ im gesamten Körper. Die Lunge kommt in direkten Kontakt mit der Außenatmosphäre und, was noch wichtiger ist, setzt das Blut (über den Lungenkreislauf) den gefährlichen Krankheitserregern aus der Luft aus. Daher legt die Natur zuerst Wert auf Risikoaversion und dann auf effiziente Leistung. Es macht keinen Sinn, die Lunge zu optimieren, wenn ihr Wirt kein langes, gesundes Leben führt.

Diese Arbeit ist ein erster Schritt hin zu systematischeren Studien zur Bronchialasymmetrie, da zur Verwirklichung des Modells mehrere Annahmen und Idealisierungen erforderlich waren. Die Lungengeometrie wurde mithilfe einfacher deterministischer Gleichungen geschätzt. Die Partikelablagerung wurde mithilfe experimentell validierter analytischer Ausdrücke berechnet, um die verschiedenen physikalischen Mechanismen zu modellieren.

Variation von \(\bar{\beta }\) als Funktion von r. Es ist zu beobachten, dass r keinen signifikanten Einfluss auf \(\bar{\beta }\) hat, das nahe bei 1 liegt. Ausnahmen gibt es bei niedrigen Werten von r, die Fälle extremer Asymmetrie darstellen.

Ein möglicher Anwendungsfall der in diesem Manuskript vorgestellten Arbeit besteht darin, die azinären Auswirkungen einer erkrankten Lungenerkrankung sowie die interindividuelle Variabilität zu verstehen. Aufgrund verschiedener pathophysiologischer Bedingungen kommt es zu Ventilationsheterogenitäten in verschiedenen Regionen der Atemwege13,14,15. Manchmal kann eine solche Heterogenität auch bei gesunden Personen auftreten, da nicht alle Atemwege gleichmäßig rekrutiert sind. Diese Studie, die davon ausgeht, dass alle Atemwege rekrutiert werden, kann als Obergrenze der Kapazität der menschlichen Lunge angesehen werden. Aus Modellperspektive wäre es jedoch interessant, den Leistungsabfall (oder umgekehrt die Robustheit des Lungendesigns) zu untersuchen, wenn ein Teil der Atemwege verengt ist. Zu diesem Zweck wurde ein Bruchteil der Atemwege (\(\sim 10 \%\) in der 14. Generation) zufällig verengt, um den Effekt der Ventilationsheterogenität zu simulieren. Die Auswirkung dieser Blockade auf die belüftete Oberfläche wurde mithilfe von \(\beta\) quantifiziert, definiert als Verhältnis der relativen Änderung in der Anzahl der belüfteten Endzweige \((\frac{\Delta n_{tb}} {n_{tb}})\) zur relativen Änderung der Anzahl der Bronchiolen \((\frac{\Delta b}{b})\) in der jeweiligen Generation. Abbildung 9 zeigt den Mittelwert von \(\beta\) (bezeichnet als \(\bar{\beta }\), erhalten als Mittelwert von 1000 Realisierungen von Monte-Carlo-Simulationen) als Funktion von r. Der Grad der Asymmetrie hatte keinen signifikanten Einfluss auf \(\bar{\beta }\) \((\ approx 1)\), es sei denn, die Asymmetrie war extrem \((r < 0,1)\). Wenn r niedrig war, war die Abweichung von \(\bar{\beta }\) von 1 aufgrund der großen Variation der an Bronchiolen befestigten Unterbäume jeder Generation groß. Einige Bronchiolen waren an sehr großen Unterbäumen befestigt, während andere an kleineren Unterbäumen befestigt waren, was zu zufälligen Blockaden führte, die entweder eine Blockade einer großen Anzahl von Bronchiolen in dem größeren, daran befestigten Unterbaum verursachten (was zu \(\ bar{\beta } > 1\)) oder keine signifikante Änderung verursacht (\(\bar{\beta } < 1\)). Die Anzahl der Bronchiolen an großen Unterbäumen im Bereich von \(0< r < 0,1\) (die ohnehin unphysikalisch sind) war statistisch gesehen geringer, was den starken Rückgang von \(\bar{\beta }\) erklärt. Weitere Nuancen können hinzugefügt werden, indem man medizinisch sinnvolle Annahmen darüber einbezieht, welche Signalwege mit größerer Wahrscheinlichkeit eingeschränkt werden, anstatt alle Signalwege als gleichermaßen anfällig zu behandeln. Um unser Ablagerungsmodell anzupassen, könnten wir die Modellparameter ändern, um Änderungen in der Ventilationsheterogenität zu berücksichtigen. Beispielsweise könnte die Depositionseffizienz basierend auf der regionalen Verteilung der Belüftung oder dem Vorhandensein von Luftstromverengungen in bestimmten Regionen der Lunge angepasst werden. Zum Thema interindividuelle Variabilität bemerken Islam et al.42 in ihrer Übersicht über pulmonale Arzneimittelverabreichungsverfahren, dass die enorme interindividuelle Variabilität der in die tiefen Lungen abgegebenen Arzneimitteldosis ein großes Problem darstelle. Modellierungsbemühungen wie die vorliegende Studie werden in Zukunft ein Schlüsselfaktor für die Entwicklung effizienter und personalisierter Arzneimittelverabreichungssysteme sein39,40.

Anschauliche Beispiele, die die Auswirkungen von r und \(D_c\) auf die Geometrie des Bronchialbaums veranschaulichen. Jeder kleine Block stellt eine Bronchiole dar, auf der der Durchmesser (in mm) angegeben ist. Wie in (a–c) gezeigt, sind die Bronchialbäume für \(r=0,5\) symmetrisch (gleich für alle drei Werte von \(D_c\)), enden jedoch erst in der 3. Generation und haben 8 Endzweige (in orange). Wäre \(D_c\) gleich Null gewesen, hätte der vollständige Baum in der 4. Generation 16 Endzweige. Für \(D_c=8,5\,\textrm{mm}\) hat \(n_{tb}=9\) sein Maximum bei \(r=0,435\). (d) Einige Zweige, die bis in die 4. Generation vordringen. Für \(D_c = 9\) und \(9,5\,\textrm{mm}\) fehlen nun jedoch die zuvor vorhandenen Bronchiolen, da ihr Durchmesser unter \(D_c\) fallen würde, dargestellt in (e, f). jeweils. Dies führt dazu, dass sie \(n_{tb} = 7\) bzw. 5 haben (kleiner als \(n_{tb} = 8\) bei \(r=0,5\)). Die Auswirkungen einer weiteren Reduzierung von r auf 0,4 und 0,3 können in den Änderungen von (g zu j, h zu k bzw. i zu l) beobachtet werden.

Anzahl der terminalen Bronchiolen einer Modelllunge aus fünf Generationen als Funktion von r für \(D_c = 8,5, 9, 9,5 \textrm{mm}\).

Ein Bronchialbaum wird mathematisch als sukzessiv, dichotom und asymmetrisch verzweigtes Netzwerk modelliert. Die i-te Generation (mit der Luftröhre als 0. Generation) wurde durch eine Zeilenmatrix mit \(2^{i}\)-Elementen dargestellt, wobei das j-te Element die j-te Bronchiole der i-ten Generation darstellte. Der Durchmesser der Luftröhre wurde mit 20 mm angenommen (im Einklang mit typischen morphometrischen Messungen2,5). Jeder Elternzweig gabelt sich in zwei Tochterzweige – einen großen und einen kleinen – mit ungleichem Durchmesser (im allgemeinsten Fall). Die Durchmesser der nachfolgenden Zweige wurden auf Grundlage der im Folgenden besprochenen Regeln generiert. Es wurde angenommen, dass die Atemwege dem Hess-Murray-Gesetz7,8 folgen, das die Volumenströmungsrate (\(Q_{i,j}\)) durch die j-te Bronchiole der i-ten Generation mit ihrem Durchmesser (\(D_{i,j) in Beziehung setzt }\)) und ist gegeben durch

C und n (Strömungskoeffizient \(n = 3\) für laminare Strömungen, der in dieser Arbeit angenommen wurde und sich aus dem Hess-Murray-Gesetz ergibt) sind Konstanten. Der volumetrische Luftstrom durch eine Hauptbronchiole, \(Q_{ij}\), teilt sich in \(Q_{i+1,2j}\) und \(Q_{i+1,2j+1}\) zwischen seiner Nebenbronchiole und jeweils die großen Tochterbronchiolen. Daher gilt aus der Kontinuität der inkompressiblen Strömung:

Für symmetrische Verzweigungen gilt \(Q_{i+1,2j} = Q_{i+1,2j+1} = Q_{i,j}/2\), was \(r=0,5\) impliziert. Bei asymmetrischer Verzweigung führt die kleinere Tochter jedoch einen geringeren Volumenstrom als die große Tochter. In diesem Fall wird das Strömungsteilungsverhältnis r zu einem wichtigen Parameter bei der Quantifizierung des Grades der Verzweigungsasymmetrie und ist definiert als:

Aus Gl. (5), (6) und (7) können die Durchmesser der Tochterbronchiolen wie folgt bestimmt werden:

wobei \(D_{i,j}\) der Durchmesser der Elternbronchiole ist und die kleinen und großen Töchter die Durchmesser \(D_{i+1,2j}\) und \(D_{i+1,2j+1) haben }\), jeweils. Aus der Literatur3 lässt sich entnehmen, dass die Asymmetrie an jeder Verzweigung regelmäßig ist, d. \) & \(\kappa _{major} = {D_{i+1,2j+1}}/{D_{i,j}}\) bleiben unabhängig von der Generation konstant. Dadurch ist auch das Strömungsteilungsverhältnis r für alle Generationen des Bronchialbaums konstant.

Ein Fehler bei der Annahme, dass die Bronchialbäume vollständig sind (\(2^n\) Bronchiolen in allen n Generationen vorhanden), besteht darin, dass bei asymmetrischen Fällen vielen Bronchiolen in den distalen Generationen unrealistische Durchmesser zugewiesen werden (typischerweise kleiner als typische Alveolen). Solche Durchmesser sind realistischerweise nicht möglich, da es biologische Grenzen dafür gibt, wie klein Endzweige sein können. Als Korrektur wurde das Konzept des Grenzdurchmessers (\(D_c\)) eingeführt, wie bereits zuvor vorgeschlagen3,43. Ausgehend von der Luftröhre werden die Durchmesser der Tochterbronchiolen der nachfolgenden Generationen bestimmt. Sobald ein Bronchiolendurchmesser kleiner als der Grenzdurchmesser (\(D_c\)) wird, gilt diese Bronchiole als Endast. Die Geometrien der erzeugten Bronchialbäume werden durch zwei Parameter bestimmt, nämlich den Grad der Asymmetrie (r) und den Grenzdurchmesser (\(D_c\)), und die Auswirkungen dieser Parameter auf die Lungenleistung wurden untersucht. Mehrere solcher Bronchialbäume wurden für r im Bereich von 0 bis 0,5 in Schritten von 0,001 generiert, während \(D_c\) konstant gehalten wurde. Dann wird \(D_c\) in Schritten von \(100\,\upmu \textrm{m}\) von 200 auf \(600\,\upmu \textrm{m}\) geändert, um den Effekt zu beobachten von \(D_c\).

Um die Abhängigkeit der Geometrie der Bäume von r und \(D_c\) zu veranschaulichen, betrachten wir einen Beispielbaum, der auf 5 Generationen (Trachea und 4 nachfolgende Generationen) begrenzt ist. Der Wert von r variiert zwischen 0 und 0,5, während der Abschneidedurchmesser über drei verschiedene Werte von \(D_c = 8,5\), 9 und 9,5 mm variiert wird. Abbildung 10 zeigt die Morphologie sowie die berechneten Durchmesser der Bronchiolen für diese Werte von r und \(D_c\). Abbildung 11 zeigt die Variation der Anzahl der Endzweige \(n_{tb}\) in Bezug auf r für die Konstante \(D_c\) (erhalten durch eine feinkörnigere Variation von r im Vergleich zu Abb. 10). Aus Abb. 11 ist ersichtlich, dass für \(D_c=8,5\,\textrm{mm}\) innerhalb von \(0,425 \le r \le 0,442\) \(n_{tb}\) maximiert ist (\( n_{tb} = 9\)). Für \(D_c=9\, \textrm{mm}\) gibt es einen nichtmonotonen Zerfall mit Verringerung von r, wohingegen für \(D_c=9.5\,\textrm{mm}\) der Trend monoton ist. Beide haben ihre Maxima von \(n_{tb} = 8\) nur bei \(r=0,5\). Im Allgemeinen nimmt \(n_{tb}\) mit zunehmendem \(D_c\) ab, da Bronchiolen mit Durchmessern kleiner als \(D_c\) terminiert werden. Mit zunehmender Asymmetrie (abnehmendes r) bestimmt das Gleichgewicht zwischen der Hinzufügung neuerer Zweige, die in tiefere Generationen vordringen, und dem Verlust von Zweigen in den oberen Generationen (zusammen mit den damit verbundenen Unterbäumen), ob \(n_{tb}\) zunehmen würde oder verringern. Obwohl es sich um vereinfachte Beispiele handelt, veranschaulichen diese auch die Natur der Morphometrie für Bronchialbäume der 23. Generation in Originalgröße.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren danken dem Indian Institute of Technology Madras und dem Prime Minister's Research Fellows (PMRF)-Programm des Bildungsministeriums der indischen Regierung (Projekt-Nr. SB21221950AMPMRF008445) für die von ihnen bereitgestellte finanzielle Unterstützung.

Abteilung für Angewandte Mechanik, Indian Institute of Technology Madras, Chennai, Tamil Nadu, 600036, Indien

Debjit Kundu & Mahesh V. Panchagnula

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MVP konzipierte die Studie, DK führte die Berechnungen durch, MVP und DK analysierten die Ergebnisse. Alle Autoren haben das Manuskript geschrieben und überprüft.

Korrespondenz mit Mahesh V. Panchagnula.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kundu, D., Panchagnula, MV Asymmetrische Lunge erhöht die Partikelfiltration durch Ablagerung. Sci Rep 13, 9040 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36176-3

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Eingegangen: 21. November 2022

Angenommen: 25. Mai 2023

Veröffentlicht: 03. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36176-3

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