Ein vielversprechendes neues Wirkstoffziel für Autoimmun- und allergische Erkrankungen

Eine von Forschern des Babraham Institute in Zusammenarbeit mit dem Wellcome Sanger Institute durchgeführte Studie hat herausgefunden, wie Variationen in einer nicht proteinkodierenden „dunklen Materie“-Region des Genoms Patienten anfällig für komplexe Autoimmun- und allergische Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen machen können. Die Studie an Mäusen und menschlichen Zellen enthüllt einen wichtigen genetischen Schalter, der dazu beiträgt, dass Immunreaktionen unter Kontrolle bleiben.Veröffentlicht am 13. Mai in der führenden Fachzeitschrift NatureDie Forschung, die Kooperationen mit Forschungseinrichtungen im Vereinigten Königreich und weltweit umfasst, identifiziert ein neues potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.

In den letzten 20 Jahren wurde die genetische Grundlage der Anfälligkeit für komplexe Autoimmun- und allergische Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes und Asthma auf eine bestimmte Region des Chromosoms 11 eingegrenzt. Diese Arbeit war sehr aufwändig Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), ein genomweiter „Spot-the-Difference“-Vergleich zwischen den Genomen von Individuen mit oder ohne Krankheit, skalieren, um Variationsbereiche im DNA-Code hervorzuheben. Dadurch können potenzielle genetische Ursachen identifiziert und mögliche Angriffspunkte für Medikamente aufgedeckt werden.

Allerdings sind die meisten genetischen Variationen, die für die Anfälligkeit für komplexe Immun- und allergische Erkrankungen verantwortlich sind, in Regionen des Genoms konzentriert, die keine Proteine ​​kodieren – der „dunklen Materie“ des Genoms. Dies bedeutet, dass es nicht immer ein klares Genziel für weitere Untersuchungen und die Entwicklung von Behandlungen gibt.

Jüngste Fortschritte bei sequenzierungsbasierten Ansätzen haben gezeigt, dass diese krankheitsbedingten genetischen Veränderungen in DNA-Regionen konzentriert sind, die als Enhancer bezeichnet werden und als Schalter fungieren, um die Expression von Genen präzise zu regulieren. Weitere technologische Entwicklungen haben es Wissenschaftlern ermöglicht, physikalische Interaktionen zwischen verschiedenen entfernten Teilen des Genoms in 3D abzubilden, sodass sie Enhancer in nicht-kodierenden Regionen mit ihrem Zielgen verbinden können.

Um Einblicke in entzündliche Erkrankungen zu gewinnen, nutzte ein großes Forscherteam diese Methoden, um eine rätselhafte, nicht proteinkodierende Region des Genoms zu untersuchen, deren genetische Variationen mit einem erhöhten Risiko für Immunerkrankungen verbunden sind. Sie identifizierten ein Verstärkerelement, das für die „Friedenswächter“ und Vermittler der Immunantwort, die regulatorischen T-Zellen (Tregs), des Immunsystems erforderlich ist, um eine Immunantwort auszugleichen.

„Das Immunsystem braucht eine Möglichkeit, Reaktionen auf harmlose eigene und fremde Substanzen zu verhindern, und Treg-Zellen spielen dabei eine entscheidende Rolle“, sagte der leitende Forscher und Gruppenleiter des Babraham Institute, Dr. Rahul Roychoudhuri. „Sie sind auch entscheidend für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts im Immunsystem, damit unsere Immunantworten bei Infektionen unter Kontrolle bleiben. Tregs machen nur einen kleinen Prozentsatz der Zellen aus, aus denen unser gesamtes Immunsystem besteht, aber sie sind essentiell; ohne sie wir.“ sterben an übermäßigen Entzündungen. Trotz dieser wichtigen Rolle gibt es kaum Hinweise darauf, dass die genetischen Variationen, die dazu führen, dass bestimmte Personen anfällig für entzündliche Erkrankungen sind, eindeutig mit Veränderungen der Treg-Funktion in Verbindung gebracht werden. Es stellt sich heraus, dass uns nicht proteinkodierende Regionen zur Verfügung gestellt haben die Gelegenheit, diese wichtige Frage vor Ort anzusprechen.“

Die Evolution kam den Forschern auf die Sprünge. Die Forscher nutzten einen Ansatz namens Shared Synteny, bei dem nicht nur Gene zwischen den Arten konserviert werden, sondern ein ganzer Abschnitt des Genoms. Ähnlich, als würden Sie einen Teil Ihrer Büchersammlung doppelt im Haus Ihres Nachbarn finden, einschließlich der Reihenfolge ihrer Anordnung im Bücherregal.

Sie nutzten diese genomische Ähnlichkeit, um das, was über den Enhancer im menschlichen Genom bekannt war, zu übersetzen und die entsprechende Region in Mäusen zu finden. Anschließend untersuchten sie anhand von Mausmodellen die biologische Wirkung der Entfernung des Verstärkers.

Die Forscher fanden heraus, dass das Enhancer-Element die Expression eines Gens in Treg-Zellen steuert, das für ein Protein namens GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant) kodiert. Sie zeigten, dass das Entfernen dieses Verstärkerelements zum Verlust des GARP-Proteins in Treg-Zellen und zu einer unkontrollierten Reaktion auf eine ausgelöste Entzündung der Dickdarmschleimhaut führte. Dies zeigte, dass der Enhancer für die Treg-vermittelte Unterdrückung von Kolitis erforderlich ist, wobei das GARP-Protein bei dieser Kontrolle des Immunsystems eine Rolle spielt.

Ein ähnlicher Effekt war bei menschlichen Treg-Zellen von gesunden Blutspendern zu beobachten. Die Forscher identifizierten eine Enhancer-Region, deren Aktivität durch genetische Variation speziell in Treg-Zellen beeinflusst wurde. Der Enhancer interagierte direkt mit der menschlichen Form desselben Gens, und die im Enhancer-Element auftretenden genomischen Variationen waren mit einer verringerten GARP-Expression verbunden.

„Genetische Variation liefert wichtige Hinweise auf Krankheitsprozesse, auf die Medikamente abzielen können“, sagte Dr. Gosia Trynka, eine leitende Autorin des Artikels vom Wellcome Sanger Institute und Open Targets. „In unseren gemeinsamen Bemühungen hier haben wir die Forschung an Menschen und Mäusen kombiniert, um unschätzbare Einblicke in die komplexen Prozesse zu gewinnen, die Immunerkrankungen zugrunde liegen. Dies hat GARP als vielversprechendes neues Medikamentenziel identifiziert und bringt uns der Entwicklung effizienterer Therapien für Menschen, die an Krankheiten leiden, einen Schritt näher.“ wie Asthma oder entzündliche Darmerkrankungen.“

Roychoudhuri kommt zu dem Schluss: „Jahrzehntelange Forschung hat nun die Variationen in unserem Genom identifiziert, die einige von uns anfälliger für entzündliche Erkrankungen machen als andere. Es war jedoch seit vielen Jahren sehr schwierig, den Zusammenhang dieser Variationen mit Immunerkrankungen zu verstehen.“ Sie treten in nicht-proteinkodierenden Regionen auf, und daher sind die Auswirkungen dieser Veränderungen kaum verstanden. Studien wie diese werden es uns ermöglichen, die genetischen Schalter, die sich üblicherweise in solchen krankheitsassoziierten nicht-kodierenden Regionen befinden, mit den Genen zu verknüpfen, die sie kontrollieren in verschiedenen Zelltypen. Dies wird neue Einblicke in die Zelltypen und Gene liefern, die der Krankheitsbiologie zugrunde liegen, und neue Ziele für die therapeutische Entwicklung liefern.“

– Diese Pressemitteilung wurde ursprünglich auf der Website des Babraham Institute veröffentlicht